消化系統腫瘤患者的導管相關性血栓發生率及高危因素探討

高峰，李紅，劉斌亮，謝俊英，孫曉瑩，王延風，馬飛

(1.中共中央辦公廳警衛局保健處，北京 100017；2.首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科；3.中國醫學科學院腫瘤醫院；4.北京市朝陽區桓興腫瘤醫院)

消化系統腫瘤占據全球腫瘤發病率第二位，2018年全球新發病例約470萬，占比26.1%；死亡病例約336萬，占比35.2%[1]。自2010年以來，腫瘤已成為我國首位死亡原因[2]。龐大的腫瘤人群有著長期且多種多樣的靜脈治療需求，建立穩定且便捷的靜脈通路是十分必要的。中心靜脈置管(CVCs)以其方便、舒適,可以滿足化療、長期腸外營養、抗感染、血液制品輸注等多種治療需要等優勢得到了廣泛的應用[3-5]。根據穿刺的部位，將中心靜脈導管分為經中心靜脈置入中心靜脈導管(CICC)和經外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)兩種[6]。兩種方式各有優劣，在臨床中均得到了廣泛應用[7]。

CVCs在方便臨床工作的同時，導管相關的多種并發癥也給臨床工作帶來很多的困擾。最常見的并發癥便是導管相關性血栓(CRT)[6]。血管彩色多普勒超聲檢查因其無創、安全、快捷、費用低的特點而被作為確診CRT的首選[7]。

CRT不僅導致住院時間延長、增加額外的護理費用，嚴重者甚至危及生命[3]。因此，篩選和識別CRT的高危人群一直是人們關注的焦點。目前，只能依靠預測靜脈血栓栓塞癥(VTE)風險度的Khorana風險評分系統[8]和Caprini評分系統[9]來評估CRT的風險。本組對消化系統腫瘤患者CVCs過程中CRT的發生率以及其危險因素進行分析，為制定個體化CRT防治策略提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年1月1日至2019年8月31日在中國醫學科學院腫瘤醫院收治的接受中心靜脈置管的消化系統腫瘤患者。所有患者隨訪至2020年1月1日。本研究經中國醫學科學院腫瘤醫院醫學倫理委員會的審核批準(No.:NCT03537339)。基于CICC和PICC兩種導管的最大使用期限，本研究主要終點是CICC患者3個月內和PICC患者12個月內出現導管相關性血栓。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①成人非臥床患者，同意參加本研究并提供研究所需信息；②經病理診斷為消化系統惡性腫瘤(食管癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、小腸癌、結直腸癌)；③CICC或PICC置管成功。排除標準：①患者基本信息不全；②病理診斷提示原發灶不明；③置管期間或拔管前無血管超聲檢查；④隨訪結束時尚未拔管。

1.3 資料采集 資料的搜集采用電子病歷系統和現場記錄兩種方式。采集的內容包括：一般信息(年齡、性別、身高、體質量、吸煙和飲酒史)；既往或合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、心律失常)；腫瘤相關信息(病理診斷、病期、Karnofsky評分)；基線治療信息(抗凝治療、抗血小板治療)；導管相關信息(置管目的、既往置管史、導管類型、置管位置、導管尖端位置、是否二次調整導管)；基線檢查(血常規、D-二聚體檢測)。

1.4 中心靜脈置管及護理 中心靜脈置管由專業置管團隊通過超聲引導結合改良賽丁格爾技術(MST)置入。置管后進行胸部X線檢查(范圍包括置管側上肢和頸部)以確定置管位置。導管尖端的位置在正常情況下應位于上腔靜脈靠近右心房處，若以脊柱作為參照，則應位于胸椎段6-8(T6-8)處。

患者接受每周1～2次專業團隊的導管護理，并在醫生的監督下記錄導管的使用信息和相關并發癥，直到正常拔管或出現血栓(以先發生者為準)。

1.5 血栓診斷 拔管前或在帶管期間出現任何提示CRT的臨床癥狀均需進行血管超聲多普勒和彩色成像檢查(型號：美國通用公司 LOGIQTME9)。CRT的診斷是依據血管超聲發現導管附近的血管出現血栓，伴血管的部分或完全閉塞，并考慮與導管相關。

1.6 統計學處理 CRT的發生率用百分比及每1 000個中心靜脈導管日的CRT的發生數來描述。采用SPSS 23.0統計數據。建立非條件logistic回歸模型，采用單變量和多變量logistic回歸確定獨立危險因素。以狀況為應變量，賦值1=有/是，0=無/否。單因素分析中P<0.25的變量將納入多因素分析[10]，回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除。統計檢驗為雙向，P<0.05為差異有統計學意義。logistic回歸的結果以比值比和95%可信區間表示。

2 結果

2.1 患者基線資料 2015年1月1日至2019年8月31日間，有可觀察消化道惡性腫瘤病例1 235例，排除15例信息不全、12例病理診斷示腫瘤原發灶不明、660例置管期間或拔管前無血管超聲檢查、19例隨訪結束時尚未拔管，最終529例納入研究。總置管天數達33 559 d，帶管時長2～344 d(中位49 d)，置管天數(66.0±50.7)d。年齡范圍18～90歲，中位年齡59歲。基線資料見表1。

表1 529例靜脈置管患者基本情況

2.2 導管相關性血栓 共發生CRT事件共114例，發生率21.6%，即3.40例/1 000置管日。其中，CICC病例CRT的發生率為12.1%(24/199)，即2.30例/1 000置管日；PICC病例CRT發生率為27.3%(90/330)，即3.89例/1 000置管日。PICC的CRT發生率高于CICC，差異有統計學意義(χ2=16.993，P<0.001)。此外，33例CRT為多部位受累，占CRT人群的29.0%。PICC置管的患者出現多部位血栓的概率更高，P=0.001。見表2。

表2 114例靜脈置管患者導管相關性血栓發生部位

2.3 CRT危險因素分析 單因素分析結果顯示：食管癌(對比胃癌)、使用PICC置管(對比CICC)、左側置管、既往置管史、白細胞計數(連續)、淋巴細胞計數(連續)、血紅蛋白計數(連續)、置管目的為營養支持均與CRT的發生相關，P<0.05。單因素分析結果見表3。

表3 CRT危險因素的單因素logistic回歸分析

此外，另有KPS評分、高血壓、吸煙、飲酒、BMI指數、導管尖端位置、D-二聚體計數、置管目的為化療、置管目的為手術的P<0.25，以前述單因素分析(表3)中P<0.25的指標/因素為自變量，本研究將17個變量一并放入多因素分析，最終結果顯示：食管癌(對比胃癌：OR=2.087，95%CI：1.146～3.088，P=0.016)、使用PICC置管(OR=2.379，95%CI：1.422～3.980，P=0.001)以及置管目的為化療(OR=2.258，95%CI：1.165～4.375，P=0.016)為CRT發生的獨立危險因素(表4)。

表4 CRT危險因素多因素logistic回歸分析

3 討論

腫瘤患者靜脈栓塞癥已經成為了僅次于腫瘤進展的第二大死因[11]。無論血栓有無癥狀，消化系統腫瘤患者VTE的發生都會降低總生存[12]。VTE包括深靜脈血栓(DVT)、肺栓塞和CRT。2019年中國臨床腫瘤協會更新的《腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療指南》[13]增加了導管相關性血栓的診治流程，不僅體現了臨床實踐中對CRT的預防、診斷和治療指導的迫切需求，也為廣大腫瘤醫生提供了重要的規范指導和參考。

根據目前已有的研究來看，針對消化系統腫瘤患者的CRT危險因素的分析非常少。腫瘤患者CRT的發生率由于置管方式、靜脈導管型號、CRT診斷方式的差異而在不同研究中結果有所不同，范圍在1.5%至66%之間[6,14-19]。有文章[20]指出使用超聲引導穿刺可以提高穿刺的成功率，并減少CRT的發生。本研究所有患者采用超聲引導結合改良賽丁格爾技術完成靜脈置管，相比于盲穿PICC更加安全。但是由于本研究所有患者均接受血管超聲檢查，篩查超聲可以檢測極易被忽略的無癥狀CRT，使得CRT發病率更高[21]。本研究發現的CRT發生率為21.6%，即3.40例/1 000置管日。

CRT的危險因素一直存在爭論。有系統綜述指出，其納入的25篇研究CRT危險因素的文章得出的結論無一相同[22]，CRT獨立危險因素難以獲得共識。本研究發現，腫瘤種類、使用PICC置管以及置管目的為化療是消化系統惡性腫瘤患者CRT發生的獨立危險因素。

Khorana血栓風險評分中認為胃惡性腫瘤和胰腺惡性腫瘤出現VTE的風險極高[11]，這與本研究得出的CRT高危因素結論不一致。本研究發現在消化系統腫瘤中，胃癌和結直腸癌的CRT發生風險相對較低，而食管癌CRT的發生率顯著升高，差異有統計學意義。本研究的這一發現與Ellis等[5]的研究一致。這也印證了基于VTE的風險預測模型并不適用于CRT的預測。由于目前尚無消化系統腫瘤各癌種間CRT發生率橫向對比的研究，因此本研究的實驗結果無法與其他研究對比。

中心靜脈置管是公認的VTE的高危因素[9]，但在CICC和PICC選擇上，目前指南認為缺乏足夠的證據限制使用中心靜脈置管[6]。在CRT的發生率上，多數研究認為PICC相較于CICC有更高的血栓風險[4,23-24]，這與本研究的發現一致。其可能的原因在于PICC的管路相對較長，易對血管內皮造成損傷[4]，而且PICC相對容易出現導管相關性感染，因而加大CRT的風險[4,25]。

有研究指出，化療將增加腫瘤患者血栓的風險[24,26]；吉西他濱、順鉑[27]以及抗血管生成類藥物[11]與VTE的關聯最為緊密。目前化療與CRT是否存在直接的關系尚存在爭議。Leung等[22]通過薈萃分析肯定了化療是CRT的獨立危險因素。本研究結果再次驗證了化療將增加CRT的風險，值得引起臨床醫生的注意。其可能的機制與化療使腫瘤破壞并釋放促凝物質導致血液高凝有關[28]。

本研究存在一些不足：首先，所有的數據均來自同一個中心，但是患者來自全國各地，可以減少這部分的偏倚；其次，本研究要求最終入組的患者至少做過一次血管超聲以保證CRT診斷的可靠，但是這也不可避免產生選擇偏倚，容易造成CRT發生率的高估。