非布司他與別嘌醇治療高齡高尿酸血癥患者的效果和安全性

劉巖，李斯琪，劉兵，黃帶發(fā)，劉艷霞

[國家老年疾病臨床研究中心，北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心干二科，沈陽 110016]

痛風(fēng)是一種臨床常見的代謝性疾病，由于嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所致，以高尿酸血癥和晶體性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)。高尿酸血癥也是糖尿病、冠心病、心力衰竭、心房顫動及高血壓等多種慢性疾病的重要危險因素[1-2]。近年來，我國痛風(fēng)和高尿酸血癥的患病率持續(xù)升高[3]。老年人中高尿酸血癥發(fā)病率亦逐年升高，有效地控制血尿酸水平能給老年痛風(fēng)患者帶來臨床獲益。

別嘌醇和非布司他是臨床常用的降尿酸藥物。別嘌醇是一種有效并且耐受性較好的藥物，但因剝脫性皮炎和偶發(fā)的致命性超敏反應(yīng)在一定程度上限制了別嘌醇的臨床應(yīng)用[4]。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)發(fā)表的痛風(fēng)指南中[5]指出HLA-B5801等位基因是別嘌醇產(chǎn)生的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的高危因素。非布司他可減少嘌呤的合成，而且對嘌呤嘧啶代謝酶的影響較小[6-8]。有研究顯示，與別嘌醇相比抗痛風(fēng)藥物非布司他可能增加心臟相關(guān)性死亡的風(fēng)險。也有研究報道[9]與別嘌醇相比，非布司他治療發(fā)生心肌梗死、卒中、新發(fā)心力衰竭、冠脈血運重建或全因死亡的風(fēng)險無差異。別嘌醇和非布司他在高齡老年患者中應(yīng)用經(jīng)驗較少。為此，本研究將比較別嘌醇和非布司他在中國高齡痛風(fēng)患者中控制尿酸水平的安全性和有效性，為高齡痛風(fēng)患者降尿酸治療積累經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2019年6月在我院就診的高齡高尿酸血癥患者，共200例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書并能遵守研究方案要求；年齡≥80歲；存在血尿酸升高(正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L)；計算尿酸排泄率為生成過多型或混合型(尿酸清除率/肌酐清除率>5%)；既往有痛風(fēng)發(fā)作史，符合ACR急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近2周有急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作者；近1個月有心絞痛、心力衰竭等嚴(yán)重心血管疾病發(fā)病史；繼發(fā)性高尿酸血癥者；肝功能異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)均超過正常值1.5倍；重度腎功能異常：肌酐清除率<30 mL/min；血白細(xì)胞計數(shù)<4.0×109/L，血小板計數(shù)<100×109/L，血紅蛋白<90 g/L或有其他血液系統(tǒng)疾病者；未控制的高血壓(≥160/100 mm Hg)及高血糖者(空腹血糖8.5 mmol/L以上)；消化道潰瘍活動期、惡性腫瘤、酗酒史者；應(yīng)用強的松治療者；應(yīng)用影響尿酸代謝或排泄的藥物且不能或無法停用者：硫唑嘌呤、6-硫基嘌呤、噻嗪類利尿劑、阿司匹林(≥325 mg/d)、氯沙坦、茶堿類等藥物；HLA-B5801基因監(jiān)測陽性，去除不適合別嘌醇治療者。

1.3 研究方法 按照隨機數(shù)字表法將入選病例分為兩組。非布司他組：口服非布司他40 mg，1次/d。若2周后血尿酸未達標(biāo)或未明顯下降，調(diào)整為80 mg，1次/d。別嘌醇組：口服別嘌醇50 mg，2次/d。若2周后血尿酸未達標(biāo)或未明顯下降，調(diào)整為100 mg，2次/d。

兩組均分別于用藥前及用藥后2、4、8、12、24周進行隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)測定身高、體質(zhì)量、血壓，計算BMI；分別于用藥前及用藥后2、4、8、12、24周檢測血尿酸(血尿酸<360 μmol/L為達標(biāo))、肝功能(AST、ALT)、腎功能(肌酐清除率)、血脂(低密度脂蛋白、三酰甘油、膽固醇)、血糖，血常規(guī)、尿常規(guī)等。并記錄不良事件發(fā)生情況。不良事件包括：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作肝功能不全、腎功能不全、血糖升高、腹痛、胃部不適、腹瀉、皮疹、嚴(yán)重的心血管事件、面神經(jīng)炎等。

用藥期間發(fā)生如下情況停藥7 d后復(fù)查指標(biāo)，若仍不達標(biāo)則終止試驗，如恢復(fù)者繼續(xù)用藥：AST和(或)ALT>正常值1.5倍；肌酐清除率<30 mL/min；血白細(xì)胞計數(shù)<3.0×109/L，血小板計數(shù)<80×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值<1.5×109/L。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 非布司他組:年齡(87.25±4.64)歲;男85例，女18例;BMI(23.28±2.73)kg/m2，血尿酸水平(551.55±77.34)μmol/L;其中合并高血壓病者76例，合并2型糖尿病者51例，合并前列腺增生者40例，合并高脂血癥者42例，合并冠心病者77例，合并腦血管病者49例。別嘌醇組:年齡(88.02±4.99)歲;男83例，女14例;BMI(22.56±2.63)kg/m2，血尿酸水平(554.55±82.05)μmol/L，其中合并高血壓病者74例，合并2型糖尿病者56例，合并前列腺增生者40例，合并高脂血癥者40例，合并冠心病者76例，合并腦血管病者47例。

兩組基線性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓、血糖、血尿酸水平及伴發(fā)疾病情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組高齡高尿酸血癥患者一般臨床資料對比

2.2 各組患者不同治療時間點的血尿酸水平 血尿酸水平：整體比較(兩因素重復(fù)測量方差分析)知：血尿酸水平的整體組間差異、時間差異及交互作用均有顯著性意義(P<0.05)兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：治療第2周以后，別嘌醇組的血尿酸水平雖持續(xù)下降，但一直高于非布司他組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。血尿酸達標(biāo)率：治療2、4、8、12、24周后非布司他組患者的血尿酸達標(biāo)率分別為59.22%(61例)、65.05%(67例)、69.90%(72例)，72.82%(75例) 和74.76%(77例)，未達標(biāo)者血尿酸水平也明顯下降。別嘌醇組各時間點血尿酸達標(biāo)率分別為40.21%(39例)、45.36%(45例)、51.55%(50例)、57.73%(56例)和 59.79%(58例)。用藥2、4、8、12、24周兩組血尿酸達標(biāo)率持續(xù)升高(用藥8周后兩組藥物均未加量)，非布司他組血尿酸達標(biāo)率顯著高于別嘌醇組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組高齡高尿酸血癥患者不同時間點血尿酸比較

表3 兩組高齡高尿酸血癥患者不同時間點血尿酸達標(biāo)率比較(%)

2.3 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 在觀察期間非布司他組患者不良反應(yīng)共5例，發(fā)生率5.83%(痛風(fēng)發(fā)作1例，輕度肝功異常3例，腹痛2例)；別嘌醇組不良反應(yīng)共6例，發(fā)生率6.19%(皮疹2例，輕度肝功異常2例，腹瀉2例)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.170，P=0.680)。兩組患者在觀察期間均未發(fā)生嚴(yán)重心血管事件等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙所致以血尿酸升高為主要特征的一組代謝性疾病，臨床表現(xiàn)主要包括高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石、痛風(fēng)性腎病及腎尿酸結(jié)石等[10]。血尿酸增高是痛風(fēng)發(fā)作的生化基礎(chǔ)和危險因素，痛風(fēng)患者應(yīng)長期使用藥物降低血尿酸水平[11]。高尿酸血癥與心血管疾病的多種危險因素相關(guān)，包括高血壓、糖尿病和代謝綜合征等。因此，尿酸升高可以直接和間接增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險和死亡風(fēng)險[12-13]。降低血尿酸水平，可以減少痛風(fēng)發(fā)作，降低心血管疾病風(fēng)險。痛風(fēng)的治療主要是降低患者血尿酸水平來改善患者的臨床癥狀，減少痛風(fēng)發(fā)作的頻率[14]。目前臨床應(yīng)用的降尿酸藥物主要包括促進尿酸排泄類藥物(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆等)和抑制尿酸合成類藥物(別嘌呤醇、非布司他等)。

別嘌醇是目前應(yīng)用最為廣泛的抑制尿酸形成的藥物之一，該藥物為嘌呤類似物，別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸生成。別嘌醇在治療高尿酸血癥中存在一定的局限性，主要包括采用常規(guī)劑量不能達標(biāo)，有時還可能引起危及生命的皮疹和/或嚴(yán)重的多系統(tǒng)超敏反應(yīng)綜合征等。別嘌醇超敏反應(yīng)在亞洲人群中發(fā)病率較高[4]，與HLA-B5801等位基因相關(guān)。在亞裔人種，包括中國漢族人當(dāng)中此基因的陽性率較高，HLA-B5801等位基因在白人中陽性率大約為2%，在中國漢族人中為6%～8%。檢測HLA-B5801等位基因有助于篩選出超敏反應(yīng)高危患者。非布司他是一種新型的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，與別嘌呤醇相比具有更高的選擇性，且對嘌呤或嘧啶代謝的其他酶沒有影響。國內(nèi)外已有多項針對非布司他降低尿酸療效的研究[15-17]，顯示非布司他能有效降低血尿酸水平，且輕度或中度腎功能損害的患者使用劑量和療效不受影響。上市后藥物不良反應(yīng)監(jiān)測[9]顯示非布司他增加心臟相關(guān)死亡和全因死亡的風(fēng)險。但近期研究[18]顯示與別嘌醇相比，非布司他治療發(fā)生心肌梗死、卒中、新發(fā)心力衰竭、冠脈血運重建或全因死亡的風(fēng)險無差異；使用非布司他的心力衰竭惡化風(fēng)險略低于別嘌醇。因此，需要更多的針對亞洲或中國患者的臨床試驗來驗證非布司他的心血管安全性，指導(dǎo)臨床實踐。

本研究發(fā)現(xiàn)高齡高尿酸血癥患者口服非布司他40 mg/d，治療2周后血尿酸達標(biāo)率即可達到59.22%，明顯高于別嘌醇組血尿酸的達標(biāo)率(40.21%)。由于本研究中研究對象均為80歲以上的高齡患者，生活相對規(guī)律，海鮮、啤酒等高嘌呤飲食攝入較少，咀嚼能力及消化功能相對較弱，因此入組時血尿酸水平升高不是特別明顯，入組后患者能夠更嚴(yán)格的遵守低嘌呤飲食要求，飲食方面依從性更好，達標(biāo)率相對較高。提示對于能夠嚴(yán)格遵守低嘌呤飲食要求的高齡高尿酸血癥患者，非布司他40 mg/d即可滿足大多數(shù)高齡患者控制尿酸水平的臨床需要，能夠快速、有效地降低血尿酸水平。

另外，出于安全因素的考慮，用藥8周后血尿酸未達標(biāo)的患者并未繼續(xù)增加藥物的劑量，但持續(xù)用藥后兩組患者血尿酸達標(biāo)率仍繼續(xù)升高，提示持續(xù)口服降尿酸藥物有助于進一步鞏固降尿酸治療的效果，對于一些短期口服降尿酸藥物后尿酸達標(biāo)不理想的患者，適當(dāng)延長口服降尿酸藥物持續(xù)時間有助于更好的降尿酸治療。

本研究中用藥2、4、8、12、24周非布司他組血尿酸達標(biāo)率顯著高于別嘌醇組，提示對于高齡高尿酸血癥患者，非布司他降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇，長期應(yīng)用非布司他療效是否優(yōu)于別嘌醇有待延長觀察時間，擴大樣本量后進一步觀察研究。

本研究中非布司他組總不良反應(yīng)發(fā)生率5.83%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。痛風(fēng)發(fā)作是降尿酸治療中不可避免的不良事件，尤其是在治療初期，發(fā)病率更高，其原因主要是由于體內(nèi)尿酸晶體的快速溶解所致。本研究中，使用非布司他降尿酸治療的患者在前兩周有1例出現(xiàn)痛風(fēng)的發(fā)作，應(yīng)用低劑量非甾體抗炎藥物(NSAIDs)后好轉(zhuǎn)，痛風(fēng)發(fā)病率不高可能與高齡患者應(yīng)用劑量較小有關(guān)。對于痛風(fēng)患者在降尿酸治療初期可采用秋水仙堿或低劑量NSAIDs進行預(yù)防。另外，非布司他組更易出現(xiàn)肝功損害，而皮疹等過敏事件則更多見于別嘌醇組。兩組均有腹痛、腹瀉等輕微不良反應(yīng)發(fā)生。因此，在用藥過程中，應(yīng)警惕患者出現(xiàn)消化道副作用，必要時給予止吐藥物或抑酸藥物對癥治療。另外，高齡人群常合并高血壓、糖尿病等合并癥，肝腎功能貯備降低，心血管疾病發(fā)病率較高，需高度重視用藥安全性。在研究24周觀察期內(nèi)，沒有死亡、心血管病等惡性事件及肝、腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，安全性較好。

綜上所述，對于80歲以上中國高齡痛風(fēng)患者，非布司他可快速、安全有效降低血尿酸水平，劑量不宜超過80 mg/d，對于短期(8周內(nèi))血尿酸不達標(biāo)的患者，繼續(xù)應(yīng)用可提高達標(biāo)率。