給藥方式對(duì)亮丙瑞林微球聯(lián)合抗雄激素藥物治療晚期前列腺癌的影響

王佳，秦侃，邵峰，王鈺

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,a藥學(xué)部，b泌尿外科，合肥 230061;2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院膽胰外科)

內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為前列腺癌姑息性治療的主要手段，是目前治療晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的首選方案[1]。亮丙瑞林和抗雄激素藥物(比卡魯胺/氟他胺)聯(lián)用是常見的前列腺癌內(nèi)分泌治療方案，亮丙瑞林可以調(diào)控下丘腦-垂體-性腺軸來(lái)抑制睪酮的生成[2]，比卡魯胺/氟他胺是雄激素的類似物，它們和雄激素競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，抑制雄激素發(fā)揮活性[3]。本研究對(duì)晚期前列腺癌用亮丙瑞林微球聯(lián)合抗雄激素藥物治療，分別采用間歇性和持續(xù)性兩種給藥方式，分析治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院2018年1月至2019年4月收治的晚期前列腺癌患者34例，根據(jù)給藥方式不同，分為持續(xù)性給藥組(對(duì)照組)和間歇性給藥組(觀察組)各17例。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組一般情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組晚期前列腺癌患者治療前一般情況比較

1.2 納入與診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)(2014版指南)，②預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于1年，③無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病,④患者或近親屬均簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：局部晚期前列腺癌采用STAMPEDE試驗(yàn)的定義，即滿足cT3或cT4期、Gleason評(píng)分8～10分、前列腺特異性抗原(PSA)>40 μg/L 中任意2項(xiàng)，或TxN+M0的腫瘤[4]。

1.3 方法 對(duì)照組：采取持續(xù)性給藥方式治療，即皮下注射亮丙瑞林微球(日本武田藥品株式社會(huì)生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：11470399，11549838，11610099)3.75 mg，1次/4周。口服比卡魯胺(AstraZeneca制藥公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào) ：1801160，1807003，1905008)50 mg,1次/d或者氟他胺(江蘇天士力生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：201810182，201903112，201909181)250 mg,3次/d，持續(xù)時(shí)間不少于1年。

觀察組：采用間歇性給藥方式治療，亮丙瑞林和抗雄激素藥物的用法用量與對(duì)照組相同，每月檢測(cè)血清PSA，當(dāng)PSA≤0.2 μg/L時(shí)停藥，當(dāng)PSA>4 μg/L時(shí)繼續(xù)使用，達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)時(shí)再次停藥，兩組觀察時(shí)間均為1年。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者(治療前及3，6，9，12月)抽取靜脈血約3 mL(清晨空腹)；采用羅氏電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)血清PSA。應(yīng)用視覺模擬評(píng)分(VAS)評(píng)估疼痛及臨床療效(完全緩解：≤2分；部分緩解：3～4分；輕度緩解：5～6分；無(wú)緩解：VAS≥7分)。觀察總緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率[總緩解率=(VAS<5分患者數(shù))/總患者數(shù)][5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)量數(shù)據(jù)均為偏態(tài)資料，以中位數(shù)M(P25，P75)描述。兩組間比較為Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。配對(duì)組間的比較為配對(duì)Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率描述。兩組間比較為χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)，多組間比較為整體+分割χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后PSA水平比較 兩組治療后PSA水平均較治療前的水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組間血清PSA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組3、6、9、12個(gè)月的PSA水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組晚期前列腺癌患者治療前后PSA水平比較

2.2 兩組臨床療效比較 治療12個(gè)月后，觀察組總緩解率為58.82%，高于對(duì)照組的23.52%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組晚期前列腺癌患者臨床療效比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表4。

表4 兩組晚期前列腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

醋酸亮丙瑞林是人工合成的黃體生成素釋放激素類似物，是目前藥物去勢(shì)的主要藥物之一，它可以控制調(diào)節(jié)睪酮的合成途徑，從而達(dá)到去勢(shì)的目前。但這種藥物的缺點(diǎn)是半衰期很短，需要持續(xù)皮下注射給藥才能抑制睪酮的合成，如將藥物放入緩釋微球制劑，緩慢釋放,從而讓藥效能夠延長(zhǎng)至一個(gè)月，微球制劑的這一特點(diǎn)讓需要長(zhǎng)期應(yīng)用此藥物的患者更加方便，減少用藥次數(shù)，同時(shí)安全性和穩(wěn)定性也相應(yīng)有所提高。抗雄激素藥物(比卡魯胺/氟他胺)是雄激素類似物，它們和體內(nèi)雄激素競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，進(jìn)而達(dá)到抑制雄激素的作用[6]，抑制前列腺癌的生長(zhǎng)[7-9]。

臨床上通過(guò)監(jiān)測(cè)PSA在血清中的含量進(jìn)行前列腺癌腫瘤內(nèi)分泌治療的療效評(píng)估[10-11]。本研究結(jié)果顯示，兩種給藥方法治療后的血清PSA在各個(gè)時(shí)間段均比治療前有明顯的降低，相比于持續(xù)性給藥方案，實(shí)施間歇性給藥治療的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者血清PSA水平下降更加明顯。各個(gè)階段血清PSA水平與持續(xù)性給藥者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間斷給藥的PSA水平明顯低于持續(xù)性給藥的PSA水平。本研究中治療一年后，總緩解率觀察組優(yōu)于對(duì)照組(23.52%較58.82%，P<0.05)。間歇性給藥可以有效避免神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，減少了內(nèi)分泌治療耐藥性的發(fā)生[12-13]，保證了內(nèi)分泌治療的長(zhǎng)期效果。