不同劑量甲氨蝶呤對異位妊娠患者血藥濃度監測的臨床意義

沈杰 李抗旱 張彩宇

（安吉縣婦幼保健院藥劑科 浙江 安吉 313300）

異位妊娠發生率占妊娠總數的2%，是孕產婦死亡原因之一[1]。近年來，異位妊娠在國內外的發病率均呈現出明顯的增長趨勢[2]。目前，國內外主要推薦甲氨蝶呤（MTX）用作異位妊娠主要的治療藥物，甲氨蝶呤為細胞毒類藥物，這類藥物的治療窗較窄，不良反應大，所以針對這類藥物應嚴格控制其用法用量。治療藥物監測（TDM）是臨床藥物治療學的新發展，是以藥代動力學原理為指導，分析測定藥物在血液中的濃度，用以評價療效或確定給藥方案，使給藥方案個體化，以提高藥物治療水平，達到臨床安全、有效、合理的用藥。有Meta 分析資料顯示，目前國內研究MTX 用于婦產科領域的文章只占2.1%,且國內外尚未制定統一的MTX 監測標準及群體藥代動力學模型[3]，其一般治療范圍尚不清楚[4]，導致各家醫院使用MTX 進行異位妊娠化療的劑量都不相同。為此，本課題組對目前我院使用的2 種給藥劑量及方法進行了TDM 監測并對結果進行綜合分析，以此作為臨床制定給藥方案的依據。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2018 年1 月—12 月就診的輸卵管異位妊娠化療患者101 例，分為高劑量組（A 組）和低劑量組（B 組）,A組共51 例，平均年齡31 歲；B 組共50 例，平均年齡30.9 歲。該研究經本院醫學倫理委員會同意，患者簽訂知情同意書。

1.2 入選標準[5]

（1）有停經或腹痛史，且B 超顯示一側附件有包塊，尿β-HCG 均呈陽性；（2）未發生明顯的停經或腹痛時，其陰道流血，如不規則且用B 超檢查或血β-HCG 確診異位妊娠；（3）輸卵管妊娠無破裂或流產，未出現心管搏動，其血β-HCG 值低于2000IU/L。

1.3 排除標準[1]

（1）有甲氨蝶呤禁忌癥；（2）輸卵管破裂；（3）妊娠囊直徑≥4cm；（4）血HCG ＞2000IU/L；（5）有明顯內出血；（6）肝、腎功能及血液系統異常者。

1.4 方法

1.4.1 給藥方法和標本采集 A 組：依據體表面積給予MTX 50 ～100mg（im）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）。B 組：MTX 20mg（im，qd,5d）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）。MTX（0.1g/支，江蘇恒瑞制藥），米非司酮片（25mg/片，浙江仙琚制藥）。A組于MTX 肌注后2h 抽取3ml 靜脈血，B 組于MTX 連續給藥第5d后2h 抽取3ml 靜脈血，經離心處理后取1ml 血清送檢。

1.4.2 測定方法 MTX 試劑盒為迪賽斯多種藥物萃取液，方法學為LC-MS/MS，所用設備為美國AB SCIEX 公司生產的API 3200MD 系統，單位為ug/ml。

1.4.3 療效判斷[1]（1）有效為患者腹痛緩解或消失，陰道流血減少或停止，血β-HCG 值在治療第4 ～7d 下降＞15%且用藥14d 后連續3 次陰性，病灶無擴大或者開始縮小及消失，其孕囊也縮小甚至消失；（2）無效患者發生急性腹痛或輸卵管破裂癥狀，任何原因轉手術治療。

1.5 統計學方法

采用SPSS19.0 建立數據庫，并對數據進行統計分析。其中，計量資料以（）表示，組間差異比較采用獨立樣本t 檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組血藥濃度值比較

對高劑量組（A 組）和低劑量組（B 組）兩組的血藥濃度范圍及平均血藥濃度進行了比較。結果可見，A 組和B 組血藥濃度范圍以及平均血藥濃度分別是（0.58 ～0.96）ug/ml，（0.83±0.09）ug/ml 和（0.44 ～0.59）ug/ml，（0.52±0.04）ug/ml，兩組治療方案血藥濃度均在安全范圍內，但A 組平均血藥濃度高于B 組，差異具有統計學意義（P ＜0.05）,見表1。

表1 A、B 兩組血藥濃度范圍及平均血藥濃度比較

2.2 兩組治療方案血藥濃度均在安全范圍內，且A 組給藥14 天血β-HCG 平均下降率（77.67±17.63）%顯著高于B 組（63.78±15.9）%，差異顯著。

3.討論

甲氨蝶呤是一種抗代謝藥物，可以有效結合二氫葉酸還原酶，從而抑制二氫葉酸還原成四氫葉酸，進而嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成減少，蛋白質、DNA、RNA 等合成受阻，胚胎滋養細胞增生被抑制并產生分裂，血β-HCG 水平下降,絨毛破壞，最終胚胎組織細胞死亡脫落吸收[5-6]。

本次研究中，A 組的平均血藥濃度范圍為（0.83±0.09）ug/ml，B 組的平均血藥濃度范圍為（0.52±0.04）ug/ml，兩組比較有統計學意義（P ＜0.05），兩組給藥后2h 血藥濃度均遠低于目前公認的MTX 安全血清藥物濃度24h ≤4.54ug/ml[6]，A 組平均血藥濃度高于B 組，這也證實了MTX 血藥濃度與劑量的正性關系。小劑量給予MTX，其血藥濃度均在安全范圍內，無需CF 解救。A 組給藥后第14d 血β-HCG 平均下降率為（77.67±17.63）%，治療成功率88.2%，B 組給藥后第14d 血β-HCG 平均下降率為（63.78±15.90）%，治療成功率80%。兩組給藥后14 天血β-HCG 平均下降率A 組高于B 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。

通過本次研究，筆者得出結論，即依據體表面積給予MTX 50 ～100mg（im）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）的治療方案在療效上優于MTX 20mg（im，qd,5d）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）的治療方案。