二甲雙胍聯合血栓通治療對糖尿病腎病患者腎功能及血液流變學的影響

應喜慧，劉 偉，李 娟

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是嚴重的糖尿病并發癥，以腎小球硬化癥為主。糖尿病患者由于長時間的糖代謝異常，產生微血管病變，致使腎小球毛細血管基底膜明顯增厚，導致結節性或彌漫性腎小球硬化[1-2]。DN發病機制目前尚未達成共識，主流觀點認為人體在長時間高血糖狀態下使得細胞因子水平、血流動力學等出現變化，導致DN的發生[3-4]。二甲雙胍是臨床常用的糖尿病治療藥物，可有效改善胰島素抵抗，增強外周組織對葡萄糖的吸收與利用，發揮降糖作用[5]。然而單純應用二甲雙胍不能改善DN患者血液流變狀態，作用有限。血栓通具有活血化瘀、防止血栓形成的作用，可有效增加外周血管灌注量，提高腎臟血液微循環[6]。本研究采用二甲雙胍聯合血栓通治療DN，分析聯合用藥對患者腎功能及血液流變學的影響。

1 對象與方法

1.1一般資料 選取本院2014年2月—2019年6月收治的100例DN，據治療方法不同分為觀察組52例和對照組48例。觀察組中男31例，女21例；年齡43～78(61.75±7.93)歲；糖尿病病程2～18(8.89±3.56)年；DN病程1～5(2.89±0.91)年；Mogenson DN分期Ⅲ期33例，Ⅳ期19例。對照組中男28例，女20例；年齡41～79(61.97±7.95)歲；糖尿病病程2～19(8.95±3.10)年；DN病程1～5(2.83±0.85)年；Mogenson DN分期Ⅲ期31例，Ⅳ期17例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合糖尿病診斷標準[7]；②符合DN診斷標準[8]；③臨床資料完整。排除標準：①合并心、肺功能不全；②合并嚴重肝功能損害或其他內分泌疾病；③合并惡性腫瘤；④合并急性代謝紊亂；⑤合并泌尿系統感染；⑥合并高血壓危象和其他腎臟疾病；⑦近1個月內存在糖尿病酮癥酸中毒。

1.3治療方法 兩組均予生活方式干預，控制蛋白質攝入量，低糖低脂飲食等；據血糖情況予胰島素皮下注射，應用血管轉換酶抑制劑等基礎治療。對照組在此基礎上予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字H20023370)0.5 g每日三餐后半小時口服。觀察組在對照組基礎上予復方血栓通膠囊(廣州眾生藥業股份有限公司生產，國藥準字Z20030017)1.5 g每日三餐后半小時口服。兩組均持續治療3個月后觀察療效。

1.4觀察指標

1.4.1療效標準[9]：①顯效：患者臨床癥狀與體征消失，血肌酐及尿蛋白排泄率降低≥50%；②有效：患者臨床癥狀與體征改善，血肌酐及尿蛋白排泄率降低≥30%；③無效：患者臨床癥狀與體征無變化，血肌酐及尿蛋白排泄率降低<30%。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.4.2血清學指標：治療前后抽取兩組空腹外周靜脈血3 ml，常溫下離心10 min分離血清，-20℃下保存待測。

1.4.2.1血糖及胰島素功能指標：應用貝克曼dxc800全自動生化分析儀采用葡萄糖氧化酶法測定兩組治療前后空腹血糖(FPG)，采用陽離子交換微柱層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)采用酶聯免疫吸附法測定空腹胰島素(FINS)水平。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.4.2.2腎功能指標：兩組治療前后采用酶促耦聯法測定尿素(BUN)水平，采用肌氨酸氧化酶法測定肌酐(Scr)水平，采用散射比濁法測定尿微量白蛋白排泄率(UAER)。

1.4.2.3炎性指標：兩組治療前后采用酶聯免疫吸附法測定血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平。

1.4.3血液流變學指標：兩組治療前后應用LBY-N6Compact全自動血液流變儀檢測全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原水平。

1.4.4不良反應：比較兩組治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率為94.23%高于對照組的81.25%(χ2=3.987，P=0.046)。見表1。

表1 不同方法治療的糖尿病腎病兩組療效比較[例(%)]

2.2治療前后血糖及胰島素功能比較 兩組治療后FPG、HbA1c、HOMA-IR水平較治療前降低，且觀察組上述指標亦低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后血糖及胰島素功能比較

2.3治療前后腎功能指標比較 兩組治療后BUN、Scr、UAER水平較治療前降低，且觀察組上述指標亦低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后腎功能指標比較

2.4治療前后血液流變學指標比較 兩組治療后全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度均較治療前降低，且觀察組上述指標亦低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后血液流變學指標比較

2.5治療前后炎性指標比較 兩組治療后IL-6、TNF-α、MCP-1水平較治療前降低，且觀察組上述指標亦低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后炎性指標比較

2.6兩組不良反應發生情況 治療期間，兩組均未發現嚴重不良反應，肝功能、血常規等均處于正常范圍，未見皮膚黏膜與內臟器官出血現象。

3 討論

隨著現階段社會經濟的飛速發展，人們生活水平逐漸提高，生活方式發生了較大改變，各種類型的慢性疾病發生率也在逐年升高。糖尿病是典型的慢性代謝性疾病之一，是當前世界第三大非傳染性慢性疾病[10]。DN是導致糖尿病患者病殘甚至死亡的重要誘因，若發病初期能予積極有效的治療有利于緩解患者病情進展，若病情發展到中晚期可致腎功能減退、腎衰竭的發生[11-12]。

目前臨床上對于DN主要通過調整生活方式，有效控制患者血糖和血壓，減輕胰島素抵抗，進行腎臟替代治療等一系列手段來緩解疾病的發展[13-14]。二甲雙胍屬于口服降糖藥，其血糖控制機制在于：①延緩胃腸道對于葡萄糖的攝取；②提高機體對于胰島素的敏感性，增加外周組織葡萄糖利用率；③抑制糖原異生[15-16]。研究發現二甲雙胍不僅有降糖作用，還可有效減少糖基化終產物，減輕腎小球損害，降低炎性反應對患者腎臟的損傷，通過降低谷胱甘肽過氧化物酶和還原酶水平來抑制氧化應激反應，有效降低血壓血脂水平，改善微循環[17]。近年來中藥在糖尿病并發癥中的防治作用逐漸受到學者們的重視。本研究采用的復方血栓通膠囊是一種中成藥制劑，主要由丹參、黃芪、三七、玄參組成，其中丹參與三七活血化瘀；玄參滋陰養陰，清熱涼血；黃芪行氣活血[18]。現代藥理學研究表明，丹參酚酸和三七總皂苷可抗動脈粥樣硬化與血栓的形成，抑制血小板聚集，改善微循環；玄參中黃酮成分可保護患者血管內皮細胞，改善機體耐缺氧的能力；黃芪中的苷類和多糖類物質可促進纖維組織的吸收，修復腎臟基底膜損傷，清除氧自由基[19-20]。諸藥配伍具有降低血液黏稠度，改善血液循環的作用[21]。

本研究中觀察組治療總有效率為94.23%高于對照組的81.25%，觀察組治療后FPG、HbA1c、HOMA-IR水平低于對照組，提示在二甲雙胍治療基礎上加用血栓通干預，可有效調節DN患者血糖水平，改善胰島功能，與李益明和張玲[22]研究結果相符。本研究結果還顯示，觀察組治療后BUN、Scr、UAER水平低于對照組，提示二甲雙胍聯合血栓通對于DN患者腎臟功能的保護極其有效。趙大偉等[23]研究表明，血液黏度增加、血小板聚集性提高及機體紅細胞變形能力減弱是糖尿病患者微血管病變發生的關鍵原因，DN患者血液普遍處于高凝狀態，血小板黏附聚集活性增加，進一步導致血小板活化，引起微血管病變的發生，加重腎損傷。本研究觀察組治療后全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度低于對照組，提示二甲雙胍聯合血栓通治療可顯著降低DN患者血液黏度，減輕微血管內皮黏附，有效抑制血小板聚集和血栓形成，進而保護腎功能。

炎性因子和DN的發生發展具有密切關系[24]，IL-6可刺激腎小球系膜增殖及細胞外基質的產生，導致腎小球硬化癥，引起DN發生發展；TNF-α由巨噬細胞、T細胞、單核細胞產生，高血糖狀態下，血流動力學改變、代謝紊亂、糖基化終末產物的形成均可刺激腎臟釋放TNF-α；MCP-1是單核細胞中最強的趨化因子，腎臟中主要由腎小管上皮細胞和系膜細胞產生，在DN患者中處于上調狀態。本研究結果顯示，觀察組治療后IL-6、TNF-α、MCP-1低于對照組，提示二甲雙胍聯合血栓通治療有利于降低DN患者炎性因子水平，有效控制疾病發展。

綜上，二甲雙胍聯合血栓通治療DN效果顯著，可有效控制DN患者血糖，改善腎功能及血液流變學指標，降低血液黏度及炎性因子，且安全性高。