活血通絡方聯合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療肺纖維化患者的臨床療效*

歐陽麗 ，陳麗娟 ，金其花 ，余 群 △

（1.云南省中醫醫院，云南 昆明 650021；2.云南中醫藥大學第一附屬醫院，云南 昆明 650021）

肺纖維化是一種病因未明的，好發于老年患者的，主要特征為彌漫性肺泡炎、肺泡結構紊亂，并最終使肺臟間質纖維化的炎癥性疾病[1]。臨床數據統計顯示[2]，目前該病療效并不理想，5年生存率僅為50%。肺纖維化的常見癥狀為呼吸困難，輕者劇烈活動時可出現呼吸困難，但該情況極易被臨床忽視甚至誤診為其他疾病。隨病情進展，重癥患者于靜息狀態也會出現呼吸困難情況，此外，還可伴有干咳、乏力等癥狀。對于肺纖維化患者來說，若病情較重，除可改變其正常肺組織結構，導致肺功能喪失外，還可隨病情加重使氧氣無法進入血液而引發酸中毒、缺氧、呼吸不暢，甚至死亡等[3-4]。近年來，隨著社會老齡化的加劇，該病發病率也不斷升高，因此已成為臨床重點關注、研究的呼吸系統疾病[5]。以往臨床常采用細胞毒類藥物、糖皮質激素等來治療該病，但療效欠佳。其中，N-乙酰半胱氨酸（NAC）為含有巰基的化合物，多用作黏液溶解劑，可有效改善呼吸道感染[6]。將其應用于肺纖維化患者治療的主要作用機理是可直接清除自由基，提高機體抗氧化應激能力；同時，還可對谷胱甘肽形成進行刺激，進而平衡氧化-抗氧化。目前，臨床將其應用于肺纖維化患者的治療且取得了一定效果。隨著臨床對肺纖維化關注度的提高，中醫藥也在不斷深入探究對肺纖維化的治療，并取得了一定進展。如補陽還五湯、血府逐瘀膠囊、復方葛根芩連湯等都已在臨床治療肺纖維化中取得了一定療效[7-9]?；诖?，筆者所在醫院以收治的78例肺纖維化患者為觀察對象，進行分組治療，比較單純采用N-乙酰半胱氨酸治療和將N-乙酰半胱氨酸與中藥活血通絡方聯用的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月至2019年12月期間收治的78例確診肺纖維化患者作為研究對象，符合《中醫臨床診療術語：證候部分》制定的氣虛血瘀證：氣短而喘，咳嗽無力，動則尤甚，吐痰清稀，痰中帶血，血色成塊或者暗紅，伴隨有胸部刺痛，聲低乏力，或有自汗畏風，唇甲紫紺，舌淡暗有瘀斑，脈細弱或弦澀。所有患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書，排除肺癌、其他系統疾病、肺結核、精神異常、傳染疾病、孕產期女性、病情過重、對本文研究所用藥物過敏者。

將患者分為中西醫結合組和對照組，每組各39例。其中，中西醫結合組男性20例，女性19例；年齡45～76歲，平均年齡（58.32±3.14）歲；平均病程（6.32±2.14）個月，平均體質量指數（22.12±1.97）kg/m2。對照組男性21例，女性18例；年齡44～77歲，平均年齡（58.41±3.17）歲；平均病程（6.41±2.20）個月，平均體質量數量（22.16±2.02）kg/m2。2組基線資料比較，P＞0.05，無統計學差異，具有可比性。本研究方案已經我院倫理委員會批準，且研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 方法 入院后，所有患者予以吸氧、解痙、抗炎、平喘、營養補給等常規治療。

1.2.1 對照組 患者采取N-乙酰半胱氨酸膠囊（廣東人人康藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20000519，規格：0.2g/粒）口服治療，每日 3 次，每次600mg。治療4周后，將每次劑量減至400 mg，再治療8周后，改為隔日口服，依舊為每次400 mg，每日3次，持續治療3個月。

1.2.2 中西醫結合組 患者采取活血通絡方聯合N-乙酰半胱氨酸膠囊口服治療，N-乙酰半胱氨酸膠囊口服用法、用量同對照組?；钛ńj方組成：人參12 g，丹參 20 g，雞血藤 18 g，當歸 12 g，川芎 10 g，澤蘭12 g，桔梗 15 g，杏仁 15 g，皂角 10 g，桂枝 12 g，茯苓 12 g，干地龍 12 g，木瓜 18 g，百合 15 g，白茅根15 g，防風12 g，茺蔚子 18 g，甘草3 g。水煎服，每日1劑，分2次口服，每次200 mL，持續治療3個月。

1.3 觀察指標 （1）患者臨床療效。療效分3級[10]。顯效：每日咳嗽低于10次，運動后氣喘、Velcro啰音消除、肺功能提高超過10%為；有效：每日咳嗽次數在10～20次，輕度活動后存在氣喘情況，深吸氣后可見Velcro啰音，肺功能提高程度未達10%；無效：每日咳嗽超過20次，靜息依舊可見氣喘、Velcro啰音，肺功能未有變化，甚至加重。治療總有效率為顯效率與有效率之和。（2）患者呼吸困難情況和生活質量情況。采用Brog呼吸困難評分量表結合6 min步行試驗測定患者呼吸困難情況，總分10分，分數越高說明患者呼吸困難程度越重[11]；采用慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）生活質量問卷測定患者生活質量情況，滿分40分，分數越高說明患者生活質量越不好[12]。（3）患者治療前后肺功能相關指標，包括PO2、用力肺活量（FVC）、用力呼氣第 1秒容積（FEV1）、每分鐘最大通氣量（MVV）、一氧化碳彌散量（DLCO）等。（4）患者治療前后支氣管肺泡灌洗液炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）、干擾素（IFN-y）等。（5）患者不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 運用SPSS21.0統計軟件進行處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析和t檢驗，計數資料采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療療效對比 中西醫結合組患者治療總有效率為97.44%，明顯高于對照組（82.05%），差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組療效比較 n（%）

2.2 2組患者呼吸困難情況和生活質量情況對比治療前Brog和CAT評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療后2組患者Brog評分明顯降低，CAT評分明顯降低，與治療前相比，差異具有統計學意義（P＜0.05），治療后中西醫結合組Brog評分明顯低于對照組，CAT評分明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 2組呼吸困難情況、生活質量情況（±s，n=39，分）

表2 2組呼吸困難情況、生活質量情況（±s，n=39，分）

組別 Brog評分CAT評分治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值中西醫結合組 5.20±1.14 3.36±0.84 8.115 0.000 27.44±3.66 20.72±3.54 8.242 0.000對照組 4.36±0.97 3.40±0.77 4.841 0.000 27.14±3.41 24.07±3.39 3.987 0.000 t值 3.505 0.319 0.375 4.268 P值 0.827 0.03 0.709 0.04

2.3 2組患者肺功能指標對比 治療前2組PO2、FVC、FEV1、MVV、DLCO等肺功能指標水平差異無統計學意義 （P＞0.05），治療后 2 組 PO2、FVC、FEV1、MVV、DLCO等肺功能指標水平均比治療前高，差異具有統計學意義（P＜0.05），且組間對比 PO2、DLCO 水平，中西醫結合組患者比對照組高，差異具有統計學意義(P＜0.05)，組間對比 FVC、FEV1、MVV 水平，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表 3 2組肺功能指標比較（±s，n=39）

表 3 2組肺功能指標比較（±s，n=39）

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中西醫結合組 60.78±4.46 75.29±4.63 2.44±0.30 2.87±0.48 56.37±4.32 66.88±4.66 54.25±3.80 65.17±4.06 60.68±2.94 74.29±3.28對照組 60.72±4.38 69.90±4.21 2.36±0.28 2.60±0.32 56.58±4.27 64.50±4.32 54.31±3.67 60.72±3.42 61.22±3.20 72.51±3.10 t值 0.060 5.379 1.217 2.923 0.216 2.339 0.071 5.235 0.776 2.463組別 PO2/mmHg FVC/L FEV1/% MVV/% DLCO/%P值 0.952 0.03 0.227 0.57 0.830 0.32 0.944 0.73 0.440 0.016

2.4 2組患者氣管肺泡灌洗液相關炎癥因子水平對比治療前 2 組患者 TNF-α、IL-8、IL-4、IL-10、IFN-y 等氣管肺泡灌洗液相關炎癥因子水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后 2 組患者 TNF-α、IL-8、IL-4、IL-10水平均比治療前低，IFN-y水平比治療前高，差異具有統計學意義（P＜0.05），且組間對比，中西醫結合組患者IL-8、IL-4水平比對照組低，IFN-y水平比對照組高，差異具有統計學意義（P＜0.05)，組間對比中西醫結合組患者 TNF-α、IL-10水平，差異無統計學意義（P＞0.05)。見表 4。

表4 2組氣管肺泡灌洗液相關炎癥因子水比較（±s，n=39,pg/mL）

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中西醫結合組 24.55±3.21 19.32±1.84589.37±5.66 362.40±4.988.43±2.58 4.80±1.32 20.96±3.63 18.50±1.92 10.02±1.83 19.67±2.56組別 TNF-α IL-8 IL-4 IL-10 IFN-y對照組 26.62±3.18 18.98±2.05589.52±5.83 366.59±4.778.50±2.60 6.07±1.53 21.04±3.38 19.67±2.24 9.96±1.92 12.33±2.31 t值 0.097 3.763 0.115 3.795 0.119 3.925 0.101 10.944 0.141 13.294 P值 0.923 0.22 0.909 0.03 0.905 0.02 0.920 0.36 0.888 0.04

2.5 2組患者不良反應發生情況對比 中西醫結合組患者的不良反應率為5.13%，明顯低于對照組（5.13%），差異具有統計學意義。見表5。

3 討論

肺臟是人體保持呼吸維持生命的重要呼吸器官。一旦肺臟出現問題，可導致患者呼吸困難，甚至因呼吸停止而死亡。肺纖維化作為肺臟疾病，除了可導致患者呼吸不暢外，還可使患者出現咳嗽、無力等癥狀[13-14]。由于早期患者多于劇烈運動后方可出現顯著癥狀，因此，癥狀首次出現后易被誤診為其他肺病而延誤治療。目前，肺纖維化的發病機制尚未明確，治療方法也相對有限，且效果尚不理想。有研究認為[15]，纖維細胞的增生及肺泡上皮受損，細胞外基質沉積情況加劇，導致進展性肺功能降低，為肺纖維化的主要病理特征。隨肺纖維化病情進展，患者可出現肺組織結構被破壞、炎性受損、肺間質細胞沉積的組織修復等情況，即肺纖維化的進展始于持續炎性反應損傷，再漸漸出現細胞外基質沉積、纖維細胞增殖。目前，臨床多以糖皮質激素、免疫抑制劑、抗纖維化藥物等治療該病，但效果有限。本文研究中所用N-乙酰半胱氨酸為抗氧化劑，可增加缺氧細胞的抗氧化能力，使氧自由基得以清除，進而對多種炎性細胞、氧自由基釋放活性氧進行抑制，從而起到保護肺部細胞的作用，但其并不能阻止疾病進展。

中醫學認為，該病多為正虛邪盛，正氣不足，無力推動血液運行，血液成分發生改變，血管瘀阻，久病入絡，有形之瘀血阻于脈絡，瘀血不去，新血不生，痰濕內聚，日久痰瘀互結，易形成氣虛血瘀，絡脈瘀阻，痰瘀互結之證。因此，治療應以益氣為本，扶助正氣，化痰通絡，活血祛瘀生新，該病治療補氣為首務，活血為逐邪之法，應以活血通絡化痰為治療關鍵[16-18]?；钛ńj方中，人參、丹參、雞血藤補氣活血通絡為君藥；當歸補血活血，川芎活血行氣，澤蘭活血利水，現代研究發現還有強心作用。本處方中對活血通絡藥物選擇尤為重要，以上幾味藥物配合，在活血的同時還可以通絡健脾、長養肌肉，入脾行水，入肝治血，可使九竅能通，關節能利，宿食能破，癥瘕能消，水腫能散。治療重點體現在用藥上，健脾活血，水消血除，則消中有補，不致損耗元氣。此為治療第一個要點。第二個治療要點是處理痰瘀互結的病象，以桔梗、杏仁、皂角，增強化痰功效。桂枝，茯苓，增強氣化功能，輔助改善微循環，干地龍具有一定的溶栓和抗凝作用，可使血小板聚集性顯著降低，全血粘度和血漿粘度降低，紅細胞剛性指數降低。木瓜平肝舒筋，和胃化濕，輔助濕氣痰飲從胃腸道排出。百合養陰潤肺，白茅根清熱解毒，甘草調和諸藥。

諸藥合用，共奏活血通絡、補氣利水、化痰散瘀之效。本研究結果顯示，經活血通絡方聯合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療的中西醫結合組患者療效優于單純N-乙酰半胱氨酸膠囊治療[19]的對照組，說明活血通絡方聯合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療可有效治療肺纖維化患者。

綜上所述，肺纖維化患者予以活血通絡方聯合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療效果確切，利于患者病情改善，提高生活質量，使用安全，值得臨床借鑒。