貝伐珠單抗聯合胸腺法新治療NSCLC合并MPE的療效及其機制

盧瑞琦，郭 昌，孫燕川，楊澤西，王利歡，徐海亮，崔立亞，宋建民

(保定市第一中心醫院呼吸1科，河北 保定 071000)

非小細胞型肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80%～85%，且早期無顯著癥狀，就診時多處中晚期，其中胸膜轉移所致的惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是晚期NSCLC的常見并發癥[1]。針對MPE的治療主要在全身治療基礎上對胸腔進行局部治療，但效果較為局限[2]。文獻報道，MPE的形成與毛細血管通透性及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌量增加等相關，貝伐珠單抗是一種可通過抑制VEGF來發揮抗腫瘤作用的單克隆抗體[3]。研究發現，胸腺法新具有促進T淋巴細胞增殖、分化、成熟及抗腫瘤的作用[4]。因此本研究通過分析貝伐珠單抗聯合胸腺法新治療NSCLC合并MPE的療效，旨在為MPE治療方式的優化選擇提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取280例2018年4月至2019年5月本科室收治的NSCLC合并MPE患者病例資料，根據治療方式分為對照組和研究組(每組40例)，對照組：男25例、女15例；年齡范圍54～75歲，平均年齡為(60.2+9.5)歲；病理類型：鱗癌18例、腺癌16例、大細胞未分化癌6例；胸腔積液部位：左肺20例、右肺19例、雙肺1例；胸腔積液量：大量17例，中等量23例；肺癌分型：中心型15例、周圍型25例；研究組：男26例、女14例；年齡范圍52～70歲，平均年齡為(58.5+9.0)歲；病理類型：鱗癌19例、腺癌14例、大細胞未分化癌7例；胸腔積液部位：左肺20例、右肺18例、雙肺2例；胸腔積液量：大量15例，中等量25例；肺癌分型：中心型16例、周圍型24例。

1.2 納入標準

所有患者均經病理檢查診斷為NSCLC患者，均含中等以上胸腔積液且留置引流管，胸腔積液含癌細胞，并排除心、腎等臟器功能障礙者和其它部位惡性腫瘤。本次研究中使用藥物無過敏者，所有患者及家屬簽署治療知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均在超聲定位下行胸腔穿刺置管引流胸腔積液。對照組采用常規化療方案，即培美曲塞500 mg/m2+順鉑40 mg/m2靜滴，1個周期為21天，連續治療3個周期。研究組在對照組基礎上，排空胸腔內積液后在胸腔內注入0.9%氯化鈉注射液20 mL+貝伐珠單抗注射液200 mg，給藥時間為2周/次，共4次；同時給予胸腺法新，用1.6 mg滅菌注射水溶解后皮下注射，2次/周，療程同對照組。以上兩組患者治療3周期后均隨訪1個月。

1.4 評估指標

治療后，按照相關標準[5]，比較兩組患者治療效果的差異；完全緩解(CR)：靶病灶均全部消失，并且持續時間大于等于4周；部分緩解(PR)：患者所有靶病灶兩徑之和與基線水平進行比較，減少30%以上；疾病進展(PD)：患者基線病灶長徑增加大于等于20%或者出現新的病灶；疾病穩定(SD)：患者基線病灶長徑和沒有達到PR或者增加沒有達到PD；有效率(ER)=[(CR例數+PR例數)/總例數]×100%；相關血清指標包括：基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein,MMP-9)、血管生成素-2(Angiogenin-2, Ang-2)、VEGF、相關免疫指標(IgA、IgG、IgM)及胸腔積液中核苷酸還原酶M1亞基(RRM1)。應用癌癥患者生命質量測定量表評估兩組患者治療前后生活質量[6]。

1.5 檢測方法

分別抽取兩組患者治療前后空腹靜脈血3 mL及胸腔積液50 mL，采用ELISA試劑盒測定血清中相關指標水平，同時用免疫細胞化學染色及En-Vision法測定RRM1。

1.6 統計學方法

用SPSS19.0統計軟件分析數據，計量資料用均數±標準差表示，計數資料用百分數(%)表示，分別用t及卡方檢驗，當P<0.05時，表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者療效的差異

與對照組比較，研究組的完全緩解率，部分有效率均有增高，有效率顯著增高(P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者治療療效的差異情況比較 (例，%)

2.2 兩組患者治療前后相關血清指標

治療前，兩組患者的相關血清指標比較無差異(P>0.05)，治療后，與對照組相比，研究組患者的VEGF，Ang-2，MMP-9等相關血清指標均顯著降低(P<0.05，見表2)。

表2 兩組患者治療前后相關血清指標差異情況比較

2.3 兩組患者治療前后相關免疫指標

治療前，兩組患者的相關免疫指標比較無差異(P>0.05)，而治療后，與對照組相比，研究組患者的IgA，IgG，IgM等相關免疫指標均顯著增高(P<0.05，見表3)。

表3 兩組患者治療前后相關免疫指標差異情況比較

2.4 兩組患者治療前后胸腔積液中RRM1表達水平

治療前，兩組患者的RRM1表達水平比較無差異(P>0.05)，治療后，與對照組比較，研究組患者的RRM1表達水平顯著降低(P<0.05，見表4)。

表4 兩組患者治療前后胸腔積液中RRM1表達水平的差異情況比較

3 討 論

晚期肺癌約半數患者合并MPE，其形成機制主要是因肺癌的轉移或直接侵犯胸膜所導致[7]。目前，針對肺癌合并MPE的治療臨床上仍以全身加局部抗腫瘤治療為主，但效果并不顯著[8]。近年來研究發現，VEGF在胸腔積液的形成中起到非常重要的作用，且MPE中的VEGF水平較良性胸腔積液顯著升高，同時當阻滯VEGF后，MPE的形成被顯著抑制。貝伐珠單抗可與VEGF特異性結合，進而發揮抗腫瘤作用，最終有效控制胸腔積液[9]。胸腺法新是一種可調節T細胞的免疫調節劑，其可改善機體的內環境，同時還具有抗腫瘤作用[10]。但兩藥聯合治療肺癌合并MPE的文獻較少，因此本研究通過分析貝伐珠單抗聯合胸腺法新治療NSCLC合并MPE的療效及化療耐藥性的影響，以期為MPE治療方式的優化選擇提供一定的臨床實踐參考。

本研究結果顯示，研究組患者的臨床有效率較對照組高，表明貝伐珠單抗聯合胸腺法新治療NSCLC合并MPE的療效更佳[11]。文獻報道，腫瘤的新生血管與其惡性程度及侵襲轉移活性密切相關，而VEGF、MMP-9及Ang-2均是與腫瘤血管新生相關的分子標志物。本研究發現，治療后研究組患者的VEGF、MMP-9及Ang-2血清指標均低于對照組，表明貝伐珠單抗聯合胸腺法新治療NSCLC合并MPE可有效抑制腫瘤血管新生，此有助于有效控制MPE的發生[12]。另外結果顯示，治療后兩組患者的相關免疫指標比治療前降低，研究組患者的相關免疫指標降低幅度大于對照組，分析可能與胸腺法新的免疫調節有關[13]。

大量研究表明，影響肺癌化療效果的主要原因是順鉑等化療藥物的耐藥性，RRM1基因的表達水平與上述化療藥物的耐藥性密切相關。本研究發現，兩組患者治療后RRM1表達水平均較治療前降低，且研究組患者的RRM1表達水平顯著低于對照組，表明貝伐珠單抗聯合胸腺法新治療NSCLC合并MPE可更有效降低順鉑的耐藥性，同時能限制病情進展，療效較佳[14]。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合胸腺法新可提高常規治療NSCLC合并MPE的療效，其機制可能與改善機體免疫功能，并可降低化療的耐藥性有關，值得臨床推廣應用。