新型冠狀病毒肺炎12例死亡病例分析及文獻回顧

袁 婷，譚英征，龍云鑄，傅京力，李 丹，周 青

(株洲市中心醫院感染內科，湖南 株洲 412000)

2019年12月中旬以來，湖北武漢出現多例不明原因肺炎病例，研究發現是由新型冠狀病毒引起[1]，該病毒為冠狀病毒屬成員，感染該病毒患者易發展為新型冠狀病毒肺炎(Novel coronavirus Pneumoni，COVID-19)，嚴重者可導致膿毒性休克、多器官功能衰竭甚至死亡。2020年2月16日至24日中國-世界衛生組織新冠聯合考察調查研究[2]表明，截至2月20日病死率約為3.8%，病死率隨著年齡增長而增加，80歲以上者病死率最高(21.9%)，男性病死率高于女性。lin[3]研究表明有基礎疾病患者的死亡率明顯增高。目前對于新型冠狀病毒的認識和研究逐步深入，但對于預測患者嚴重程度的癥狀、指標仍不完全清楚，死亡病例尚缺乏系統整理和總結，死亡機制仍在進一步探索。本文回顧性分析了12例COVID-19確診死亡病例的臨床資料，建立新型冠狀病毒肺炎患者危險因素評估表，以提高對重癥病例診治的認識，為該病早期防控提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020年1月至2020年3月黃岡市中心醫院確診的COVID-19死亡病例12例，男7例，女5例，平均年齡(71.33±11.79)歲。納入標準：符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1]中的診斷標準：(1)實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應(qRT-PCR)檢測新型冠狀病毒核酸陽性；(2)病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源；(3)血清新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG抗體陽性；血清新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉為陽性或恢復期較急性期升高4倍及以上。排除標準：排除救治成功病例及疑似病例。

12例COVID-19確診死亡病例中，50～60歲患者2例，61～70歲患者3例，大于等于70歲的患者7例；有基礎疾病的10例，其中高血壓5例，糖尿病6例，冠心病2例，心肌病1例，尿毒癥1例，老年癡呆癥1例，慢阻肺1例，有2種以上疾病6例(表1)。12例COVID-19確診死亡患者入院時均有發熱，體溫均在37.5 ℃以上，平均體溫(38.46±0.59)℃，發病至入院時間1～12天(平均7.67天)，首發癥狀主要有發熱、咳嗽、乏力，其次為咳痰和氣促，很少出現腹瀉嘔吐，12例中4例合并急性呼吸窘迫綜合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)，6例合并心肺功能衰竭，5例合并多器官功能衰竭(Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS)(表1)。12例患者入院48 h內均予以奧司他韋膠囊(75 mg，2次/天，5～7天)、阿比多爾(0.2 g，3次/天，5～14天)、洛匹那韋/利托那韋片(500 mg，2次/天，5～7天)、靜滴利巴韋林(0.5 g，2次/天，5～7天)中的2種或者3種抗病毒藥物治療，12例患者均接受了5%人免疫球蛋白注射液治療，所有患者均予以抗菌藥物(主要包括氟喹諾酮類、β-內酰胺類等)治療，11例患者接受了甲潑尼龍治療(40 mg或80 mg，靜脈滴注，2次/天，5～7天)，12例患者行無創呼吸支持，7例后來行有創呼吸，最長1例有創呼吸支持22天，最短為1天。

1.2 研究方法

回顧性分析2020年1月至2020年3月黃岡市中心醫院診斷為COVID-19并死亡的12例患者，詳細記錄及分析患者臨床資料包括一般情況、有無新型冠狀病毒確診患者接觸史、基礎疾病、主要臨床表現、并發癥等，入院時肺炎嚴重指數(pneumoniase-verityindex，PSI)評分、NLR(中性粒細胞與淋巴細胞比率)、多器官功能障礙評分(sequentialorgan failure assessment，SOFA)、快速器官功能障礙評分(quick sequentialorgan failure assessment，qSOFA)、實驗室檢查、影像學資料等。

表1 12例新型冠狀病毒肺炎死亡患者資料

1.3 統計方法

2 結 果

2.1 入院及死亡前實驗室指標變化(表2)

12例死亡患者入院時出現呼吸困難，氧合指數下降，12例患者中氧合指數低于200的有8例(66.7%)，氧合指數在200～300之間的有4例(33.3%)；入院前新型冠狀病毒肺炎患者白細胞計數均值與死亡前比較，差異無顯著性(Z=1.49，P=0.136)，死亡前淋巴細胞計數均值與入院前相比明顯下降(Z=2.433，P=0.015)；死亡前D2聚體均值明顯高于入院前(Z=3.059，P=0.02)；入院前新型冠狀病毒肺炎患者肌酐均值、谷丙轉氨酶(Alanine transaminase，ALT)及谷草轉氨酶(Glutamic oxaloacetic acid transferase，AST)均值與死亡前比較，差異均有顯著性(P<0.05)。

2.2 SOFA、qSOFA、PSI評分、NLR的變化

12例患者死亡前SOFA較入院前明顯升高，qSOFA入院前均小于等于1，死亡前均升高，PSI評分入院前5例為Ⅳ級，6例為Ⅲ級，1例為Ⅱ級，7例為低危組，5例為高危組，12例患者NLR均大于3.3的患者，提示為危重患者(表3)。

表2 12例死亡患者入院及死亡前各實驗指標比較

表3 12例新型冠狀病毒肺炎死亡患者的SOFA、qSOFA、PSI、NLR比較

2.3 建立新型冠狀病毒肺炎死亡危險因素評估表

以PSI評分表為基礎并加以改良，結合已知的新型冠狀病毒肺炎死亡的高危因素[3-6]建立新型冠狀病毒肺炎死亡危險因素評估表(表4)，將與有確診患者接觸評分標準定為2分，有疑似患者接觸評分標準定為1分，將D2聚體數值達243～1 000 ng/mL記為1分，1 000～2 000 ng/mL記為2分，>2 000 ng/mL記為3分，ALT/AST比值≤2.0記為0分，>2記為1分，LDH數值≤285 U/L記為0分，>285 U/L記為1分，白細胞介素6(Interleukin6，IL-6)數值0.373～0.463 ng/L記為0分，>0.463 ng/L記為1分，肌鈣蛋白Ⅰ數值<0.5 ng/mL記為0分，≥0.5 ng/mL記為1分，當患者<50歲,NLR<3.31，記為0分，NLR≥3.31，記為1分，當患者≥50歲，NLR<3.31，記為2分，NLR≥3.13記為3分。總分1～5分，6～10分，10分以上別判定為低風險、中風險、高風險。12例死亡患者入院評分均在10分以上，考慮為高風險。

3 討 論

新型冠狀病毒感染的肺炎是由新型冠狀病毒感染導致的肺部炎癥，其死亡率較高，然而影響COVID-19患者的預后和死亡危險因素并未完全清楚。目前關于新型冠狀病毒死亡危險因素主要總結如下：(1)老年男性合并慢性基礎疾病(高血壓、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病)患者病情有加重風險[4,7-8]。Ho[9]的新型冠狀病毒臨床回顧性研究中表明，死亡的男性患者是女性的3倍，在診斷為

重癥肺炎的60歲及以上老年男性患者中，病死率高達9.47%。在ZHOU[5]的最新研究中用數學模型分析院內新型冠狀病毒死亡相關危險因素，亦發現發病大多為男性，約一半患者有基礎疾病，主要為高血壓和糖尿病，有各種并發癥的發生率在最終死亡的患者中均顯著高于最終存活患者。本研究12例死亡病例平均年齡(71.33±11.79)歲，50～60歲以上患者2例，61～70患者3例，大于等于70歲的患者7例，其中7例男性，5例女性，且有慢性基礎疾病，提示高齡、男性合并慢性基礎疾病可能是新型冠狀病毒肺炎死亡的三個高危因素。(2)早期出現呼吸困難、氧合指數低能強烈預測疾病嚴重程度及入住重癥監護室[4,7,10]，增加新型冠狀病毒死亡風險。本研究12例死亡患者入院時出現呼吸困難，氧合指數下降，其中以氧合指數低于200的占8例(67%)，氧合指數在200～300占4例(33.33%)。(3)生化指標淋巴細胞計數及比例下降，CRP、ALT、AST、肌酐、尿素氮、D2聚體、肌鈣蛋白Ⅰ以及ALT/AST比例升高可以很好地預測疾病的嚴重程度，而血清直接膽紅素與新型冠狀病毒肺炎死亡風險無明顯相關性[3-5]。本研究中12例患者入院時均出現淋巴細胞計數或者淋巴細胞比率下降，10例患者有CRP及D2聚體升高(83.33%)，4例患者AST輕度升高，3例患者肌酐升高，這些與之前的新型冠狀病毒肺炎研究相一致[11]。同時對比死亡前與入院前相關生化指標發現死亡前白細胞計數均值較入院前無明顯差異，而死亡前D2聚體均值較入院時明顯升高，死亡前淋巴細胞計數均值較入院時明顯降低。Fu[3]的研究中對新型冠狀病毒肺炎患者進行單變量logistic回歸分析顯示ALT、AST、肌酐指標與患者死亡風險呈正相關，多變量logostic回歸分析發現尿素氮、ALT/AST比例與新型冠狀病毒肺炎死亡風險呈正相關。(4)免疫指標IL-6水平升高在重癥新型冠狀肺炎患者中多見[8]，因為實驗室限制，本研究未予以檢測。(5)入院時SOFA評分高可以幫助醫生早期預測病人愈后[5]，本文12例患者入院時SOFA中6例評分較高，2例為5，2例為6，1例為7，最高為10，患者死亡前SOFA較入院時明顯升高，而qSOFA入院時均不高，因此對于重癥患者及時評估SOFA可早期判斷病人愈后，而僅用qSOFA評分這一個指標來預測患者病死率相對單一，準確率有限。

同時，本研究中12例患者入院前PSI評分中5例為高危組(Ⅳ～V級)，7例為低危組(Ⅰ～Ⅲ級)，PSI是用于評估社區獲得性肺炎嚴重程度評分常用指標，新型冠狀病毒感染最主要引起肺損害，通過PSI評分可以準確反應肺炎的嚴重程度和死亡率。劉旭[12]研究中比較228例社區獲得性肺炎患者PSI評分中表明低危組與高危組在入住率、死亡率及住院時間方面比較，差異均有顯著性，本文因研究例數較少，差異無顯著性。NLR整合了中性粒細胞與淋巴細胞兩種不同的白細胞亞型，代表炎癥反應的激活(中性粒細胞數目的增多)與機體的應激反應(淋巴細胞數目的減少)途徑之間的平衡。早在2006年以前，許多國外學者的研究就顯示了淋巴細胞在預測菌血癥或幾種傳染病的嚴重程度方面的潛力[13]。另有國外學者分析了159名住院社區獲得性肺炎的患者，研究結果顯示，在早期死亡率預測方面[6]，NLR要優于傳統炎癥標記物。最新的研究[14]表明NLR是新型冠狀病毒肺炎患者發展為重癥的早期可靠指標，建議大于50歲且NLR大于3.3的患者，需轉入重癥監護室。本文12例患者入院時NLR均大于3.3，為高危患者，由此可見NLR可能在早期預估患者病情嚴重程度起到一定作用。

新型冠狀病毒的早期發現及診治極為重要，若未及時控制，其病情進展迅速，病死率極高，目前無特效藥，及時合理的綜合治療是改善愈后、降低死亡率的關鍵，因此早期評估患者病情，預測其嚴重程度尤為重要。本文總結近期死亡相關高危因素，在PSI評分表基礎上改良，建立新型冠狀病毒肺炎患者危險因素評估表以期對該病的早期防控提供指導。

本研究仍存在一定的局限性，納入樣本較少，可能導致對疾病認識存在一定偏差，新型冠狀病毒肺炎危險因素評估表不夠完善，有待更大樣本及前瞻性研究進一步補充。本研究表明，年齡大且有基礎疾病的男性患者感染新型冠狀病毒后死亡率可能更高，同時新型冠狀病毒患者入院時出現呼吸困難，氧合指數下降，淋巴細胞計數或者淋巴細胞比率逐漸下降、CRP、D2聚體逐漸升高可能增加死亡風險，早期評估可以很好地預測疾病的嚴重程度。