IGFBP7在早期預(yù)測(cè)膿毒癥急性腎損傷中作用的研究

涂曦文，肖勇健，黃治家

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院1.腎內(nèi)科，2.檢驗(yàn)科，3.重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

膿毒癥一直是重癥監(jiān)護(hù)患者死亡的主要原因之一，而急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)作為膿毒癥患者最常見并發(fā)癥之一[1]不容忽視。當(dāng)膿毒癥患者合并AKI時(shí)，住院和機(jī)械通氣的時(shí)間均明顯延長(zhǎng)，行腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，患者的病死率也明顯增加，從而導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的顯著增加[2-3]。因此，如何預(yù)防膿毒癥AKI，做到早期預(yù)測(cè)并及時(shí)阻止其發(fā)生發(fā)展，從而降低患者病死率和醫(yī)療費(fèi)用，已經(jīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。本文通過(guò)連續(xù)檢測(cè)ICU患者入院時(shí)和隨后每日隨訪時(shí)尿中胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7,IGFBP7)水平，探討其在早期預(yù)測(cè)膿毒癥AKI中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016年9月至2018年6月所有住入重癥監(jiān)護(hù)室(Intensive Care Unit,ICU)患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)[4](同時(shí)具備以下各項(xiàng)條件)：(1)年齡>18歲的入住ICU患者；(2)在入住ICU時(shí)無(wú)潛在的腎臟疾病(慢性腎臟病或AKI)；(3)預(yù)計(jì)在ICU的入住時(shí)間至少>24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)[4](具備以下任何一項(xiàng)條件)：(1)存在腎前性或者腎后性AKI病因；(2)在入住ICU前一周內(nèi)使用過(guò)造影劑或腎毒性藥物(如氨基甙類、多粘菌素和兩性霉素)；(3)橫紋肌溶解癥；(4)肝硬化。本文共330例患者被評(píng)估，121例患者符合標(biāo)準(zhǔn)被納入研究，其中發(fā)生膿毒癥97例。根據(jù)國(guó)際膿毒癥協(xié)會(huì)定義的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]和AKI的KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者根據(jù)其在整個(gè)ICU住院期間膿毒癥和AKI的發(fā)生發(fā)展情況被分為兩組：膿毒癥組(有膿毒癥，但不合并AKI)，膿毒癥AKI組(有膿毒癥也有AKI)。其中膿毒癥組53例，男性28例，女性25例，平均年齡(59.35±12.02)歲；膿毒癥AKI組44例，男性24例，女性20例，平均年齡(60.23±15.13)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時(shí)伴隨的疾病包括高血壓病、糖尿病、免疫抑制劑的使用及慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)。

1.2 方法

1.2.1 臨床數(shù)據(jù)收集 收集所有研究對(duì)象的性別、年齡、診斷、合并癥，入院時(shí)血清肌酐(serum creatinine,SCr)、尿素氮(serum urea nitrogen,BUN)水平、入住ICU當(dāng)天SCr和BUN水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和生命體征(包括心率、體溫、平均動(dòng)脈壓)，并進(jìn)行APACHE II評(píng)分,器官衰竭嚴(yán)重性評(píng)估，肺炎嚴(yán)重指數(shù)和Charlson合并癥積分。在ICU住院期間，每天檢測(cè)患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、CRP及生命體征來(lái)評(píng)估膿毒癥的發(fā)生，再通過(guò)每天檢測(cè)患者SCr、BUN、胱抑素C(Cystatin C,CysC)、液體的總攝入量和每小時(shí)尿量來(lái)評(píng)估膿毒癥AKI的發(fā)生。依據(jù)KDIGO指南，對(duì)膿毒癥AKI患者每天進(jìn)行AKI分期評(píng)估，并記錄發(fā)生膿毒癥AKI可能的危險(xiǎn)因素，如膿毒癥、膿毒癥休克、低血壓(平均動(dòng)脈壓低于65 mmHg)和藥物治療(血管活性藥物、抗生素及腎毒性藥物)。記錄發(fā)生膿毒癥的起始日期，可以培養(yǎng)出來(lái)病原微生物和發(fā)生AKI的日期。通過(guò)記錄持續(xù)機(jī)械通氣時(shí)間，ICU住院天數(shù)，總住院天數(shù)和死亡率進(jìn)行ICU的結(jié)局評(píng)價(jià)。

1.2.2 樣本采集和檢測(cè) 采集所有研究對(duì)象在入住ICU的第一個(gè)24 h和隨后每天的尿標(biāo)本，直至患者轉(zhuǎn)出ICU或者直接從ICU出院或者膿毒癥和AKI進(jìn)展至需要腎臟替代治療。所有尿標(biāo)本以2 000 g離心5 min后，取尿上清樣品分裝到1.8 mL離心管，2 h內(nèi)冷凍到-80 ℃保存。用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)所有樣本的尿IGFBP7濃度。分析兩組間及不同時(shí)間點(diǎn)之間的尿IGFBP7水平有無(wú)差異，評(píng)估其在早期預(yù)測(cè)膿毒癥AKI中的作用和診斷閾值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 15.0軟件包。膿毒癥和非膿毒癥患者的連續(xù)性變量和分類變量的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。結(jié)果以百分位數(shù)表示。兩組間尿IGFBP7比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪出受試者工作特性(ROC)曲線，利用ROC曲線下面積(AUC)評(píng)估尿IGFBP7預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的敏感度和特異度的最佳閾值。

2 結(jié) 果

2.1 一般結(jié)果比較

兩組患者急性生理與慢性健康評(píng)分II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II，APACHEⅡ)和Charlson合并癥積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，膿毒癥AKI組的肺炎嚴(yán)重指數(shù)高于膿毒癥組，膿毒癥AKI組患者糖尿病、入住ICU時(shí)間、住院時(shí)間和院內(nèi)病死率均高于膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組間一般資料的比較

2.2 兩組入住ICU當(dāng)天尿IGFBP7及腎功能水平比較

膿毒癥AKI組入住ICU當(dāng)天尿IGFBP7水平高于膿毒癥組(P<0.05)。兩組間SCr、BUN和CysC水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組入住ICU當(dāng)天尿IGFBP7及腎功能水平比較

2.3 膿毒癥AKI組各期當(dāng)天尿IGFBP7及腎功能水平比較

隨AKI各期進(jìn)展血清SCr、BUN和CysC水平逐漸升高，各期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。尿IGFBP7水平在AKI 3期最高，與AKI 1期和AKI 2期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 膿毒癥AKI組各期當(dāng)天尿IGFBP7及腎功能水平比較

2.4 尿IGFBP7診斷膿毒癥所致AKI的ROC曲線分析

由ROC曲線可以看出，尿IGFBP7曲線下的面積為0.81(95%CI:0.73-0.89)，截?cái)嘀禐?.25 ng/mL。SCr曲線下的面積為0.63(95%CI:0.53-0.74)；CysC曲線下面積為0.68(95%CI:0.58-0.79)。尿IGFBP-7曲線下面積優(yōu)于SCr和CysC，見圖1。

圖1 尿IGFBP7、SCr、CysC在診斷膿毒癥所致AKI的ROC曲線分析

3 討 論

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致重度膿毒癥、膿毒性休克，甚至多器官功能障礙綜合征(MODS)，而腎臟往往是最易受累的靶器官之一。有研究報(bào)道[2]，住院病人AKI的發(fā)病率約5%，而在ICU病人中可高達(dá)30%～50%，其中由膿毒癥引起的AKI超過(guò)50%，明顯高于其它原因所引起的AKI。近年來(lái)，ICU中膿毒癥及膿毒癥AKI的發(fā)病率和死亡率仍居高不下[7]，這給患者乃至整個(gè)社會(huì)造成沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，還嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。研究表明[8]，AKI治療的關(guān)鍵在于早診斷早干預(yù)。如何做到早預(yù)測(cè)并有效阻止AKI向急性腎衰竭方向發(fā)展，以及如何準(zhǔn)確、及時(shí)評(píng)估AKI已成為廣大腎病?？坪虸CU醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題之一。

目前臨床上仍廣泛使用SCr、BUN及尿量等指標(biāo)來(lái)診斷和評(píng)估AKI，這些傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)在AKI早期診斷時(shí)不僅存在滯后性[9]，還容易受年齡、性別、肌肉量等多因素的影響，尿量更易受到容量狀態(tài)、藥物等非腎性因素影響，因此用于AKI的早期診斷存在很大的局限性。IGFBP7是一種小分子量糖蛋白，可由上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種組織細(xì)胞分泌，既往研究[10]發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞的增殖、衰老及凋亡方面發(fā)揮作用。還有研究發(fā)現(xiàn)[11]損傷后的腎小管上皮細(xì)胞可分泌IGFBP7，提示IGFBP7可能與腎損傷密切相關(guān)。作為細(xì)胞周期阻滯因子，有研究發(fā)現(xiàn)IGFBP7可通過(guò)直接上調(diào)p21和p53的表達(dá)，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期G1期的阻滯，從而在AKI中發(fā)揮重要作用。日本學(xué)者KIimmel M等[12]發(fā)現(xiàn)，尿IGFBP7水平持續(xù)升高可能是AKI的早期保護(hù)性反應(yīng)。而在非AKI患者如慢性腎臟病患者中,IGFBP7的水平并不升高[13],從而提示IGFBP7可能是早期預(yù)測(cè)AKI新型的有前途的生物標(biāo)志物[14]。

本文結(jié)果顯示在入住ICU的膿毒癥AKI組早期的尿IGFBP-7水平較膿毒癥組顯著升高，而此時(shí)的SCr、BUN和CysC水平尚無(wú)顯著變化，提示尿IGFBP-7可能比SCr、BUN和CysC等指標(biāo)能更早地預(yù)測(cè)膿毒癥AKI的發(fā)生，這與國(guó)內(nèi)外學(xué)者的相關(guān)研究結(jié)果[4,15]是一致的。此外，本文膿毒癥AKI組隨著AKI的進(jìn)展，尿IGFBP7水平逐漸升高，到AKI 3期時(shí)明顯升高，提示尿IGFBP7水平的升高在預(yù)測(cè)中重度膿毒癥AKI的發(fā)生中可能具有重要作用。

本文尿IGFBP7的ROC曲線下面積(AUC)為0.81(95%CI:0.73-0.89)，截?cái)嘀禐?.25 ng/mL，其靈敏度為78.2%，特異度為70.9%。尿IGFBP7的AUC優(yōu)于SCr和CysC，表明尿IGFBP7在膿毒癥AKI早期診斷中有較高的精確度和特異性，其診斷價(jià)值要優(yōu)于SCr和CysC，尿IGFBP7可以作為臨床早期診斷的參考指標(biāo)。此外，國(guó)外新近研究發(fā)現(xiàn)尿基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-2(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2，TIMP-2)也能夠預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生，而且聯(lián)合TIMP-2和IGFBP7對(duì)于膿毒癥AKI有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力[14]。因此，進(jìn)一步探索IGFBP7聯(lián)合TIMP-2在膿毒癥AKI中的診斷價(jià)值，將是臨床醫(yī)務(wù)者日后進(jìn)一步深入研究的方向。