地楓皮化學成分與藥理活性研究進展*

鄒芷琪，寧德生，李連春，符毓夏，潘爭紅**

(1.廣西壯族自治區中國科學院廣西植物研究所，廣西植物功能物質研究與利用重點實驗室，廣西桂林 541006；2.廣西中醫藥大學藥學院，廣西南寧 530200)

0 引言

中藥地楓皮(ILLICII CORTEX)是木蘭科八角屬植物地楓皮(Illiciumdifengpi)的干燥樹皮，是中國藥典收錄的品種，又名楓榔、矮頂香、追地楓、鉆地楓等。該藥材植物主要分布在廣西西南部的都安、馬山、德保至龍州等縣，常生于海拔200—500 m的石灰巖石山山頂、有土的石縫中或石山疏林下。該藥材味微辛、澀、溫，有小毒，具有祛風除濕、行氣止痛之效，常用于治療風濕痹痛、勞傷腰痛[1-2]。

地楓皮是廣西有名的特產壯藥。近年來，它的藥用價值受到越來越多的關注，其化學成分及藥理活性研究也取得一定進展。本文對地楓皮的化學成分及藥理活性研究進展進行綜述，介紹地楓皮的研究現狀，為其進一步研究提供建議與參考。

1 化學成分

迄今為止，從地楓皮中分離鑒定出的化學成分主要有苯丙素類、木脂素類、萜類、黃酮類、酚類及揮發油等。

1.1 苯丙素類

黎春彤[3]從地楓皮中分離得到11個苯丙素，即safrole (1)、6-methoxy-5-(2-propen-1-yl)-1,3-benzodioxole (2)、1,2-dimethoxy-4-(2-propen-1-yl)-benzene (3)、(2E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propenal (4)、(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenal (5)、4-O-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethl)-dihydroconiferyl alcohol (6)、3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-docosyl ester-2-propenoic acid (7)、6-O-β-D-glucopyranosyl-5-(2-propen-1-yl)-1,3-benzodioxole (8)、4-O-(2-O-β-D-glucopyranosyl-1-hydroxymethylethly)-dihydroconiferyl alcohol (9)、rhamnosyl glucoside of 2-hydroxy safrole (10)、4-O-[2-O-(6-p-coumaroyl)-β-D-glucopyranosyl-1-hydroxymethylethlyl-dihydroconiferyl alcohol (11)。寧德生等[4-5]從地楓皮的正丁醇和氯仿部位中分離得到9個苯丙素，即4-O-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethl)-dihydroconiferyl alcohol (6)、6-O-β-D-glucopyranosyl-5-(2-propen-1-yl)-1,3-benzodioxole (8)、rhamnosyl glucoside of 2-hydroxy safrole (10)、eugenylβ-rutinoside (12)、2,6-dimethoxy-4-(prop-2-enyl)-phenylO-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (13)、trans-isoeugenylβ-rutinoside (14)、cis-isoeugenylβ-rutinoside (15)、4-O-(1-carboxy-2-hydroxyethyl)-dihydroconiferyl alcohol (16)、bursephenylpropane (17)。方磊等[6-7]從地楓皮中分離得到4個苯丙素，即4-O-(glycer-2-yl)-dihydroconiferylalconol-1′-O-β-D-mannopyranoside (18)、(E)-3,4-methylenedioxycinnamaldehyde (19)、(E)-3,4-methylenedioxycinnamyl alcohol (20)、3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol (21)。郄建坤[8]從地楓皮正丁醇部位分離得到2個苯丙素，即4-O-(1-carboxy-2-hydroxyethyl)-dihydroconiferyl alcohol(16)、4-O-(2-羥基-1-羥甲乙基)二氫松柏醇-6″-對-香草酰葡萄糖甙(22)。Kouno等[9]從地楓皮正丁醇部位分離得到4個苯丙素，即4-O-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-dihydroconiferyl alcohol (6)、rhamnosyl glucoside of 2-hydroxy safrole (10)、4-O-(1-carboxy-2-hydroxyethyl)-dihydroconiferyl alcohol (16)、6-p-coumaroyl-glucoside (23)。以上各化合物的化學結構式如圖1所示。

圖1 從地楓皮中分離得到的苯丙素類化合物

1.2 木脂素類

木脂素類化合物是目前從地楓皮中分離得到的最主要化合物。黎春彤[3]從地楓皮樹皮中分離得到27個木脂素，即dehydrodieugenol、magnolol等(24—50)。方磊等[7,10]從地楓皮二氯甲烷部位分離得到9個木脂素，即magnolol (25)、cinnamophilin(38)、difengpin(51)、dihydroguaiaretic acid(52)、guaiacin (53)、odoratisol B (54)、myrislignan (55)、dehydrodieugenol A (56)、dehydrodieugenol B (57)；從甲醇提取物中分離得到5個木脂素，即difengpiol A (44)、(7R,8S)-4,7,9-trihydroxy-3,5,3′,5′-tetramethoxy-8-O-4′-neolignan-8′-ene (58)、(7S,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,3′,5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (59)、neodifengpin (60)、difengpiol B (61)及兩對木脂素差向異構體，即(7R,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,5,3′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (62)、(7S,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,5,3′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (63)、(7R,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan (64)、(7R,8S)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan (65)。郄建坤[8]從地楓皮正丁醇部位分離得到2個木脂素，即異落葉松樹脂醇-2a-O-α-D-木糖甙(66)、2,3-二氫-7-甲氧基-2-(4′-羥基-3′-甲氧基苯基)-3-羥甲基-5-苯并呋喃丙醇-4′-O-鼠李糖苷(67)。黃平等[11]從地楓皮的乙醇提取物中分離得到2個木脂素，即magnolol (25)和difengpin (51)。寧德生等[5,12]從地楓皮中分離得到14個木脂素，即dehydrodieugenol (24)、magnolol (25)、sakuraresinol (48)、difengpin (51)、dehydrodieugenol B (57)、dihydrocubebin (68)、isodunnianol (69)、difengpiol C (70)、hinokinin (71)、matairesinol (72)、pinoresinol (73)、(7R,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,5,3′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (74)、dihydrodehydrodiconiferyl alcohol (75)、3,3′-dimethoxy-4,8′-oxyneoligna-9,4′,7′,9′-tetraol(76)。Yang等[13]從地楓皮中分離得到8個木脂素，即difenneolignan A (77)、difenneolignan B (78)、nicotphenol A (79)、nicotphenol B (80)、(7R,8S)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxy-1-propenyl)-methoxy-phenoxy]-propane-1,3-diol (81)、fargesiphenol A (82)、7S,8S-threo-4,7,9,9′-tetrahydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan (83)、rhaphidecursinol A (84)。Pan等[14-15]從地楓皮中分離得到15個木脂素，即dunnianol (29)、(+)-isolariciresinol (30)、(+)-isolariciresinol-9-O-β-D-xylopyranoside (32)、isodunnianol (69)、difengpiosides B (85)、difengpienol A (86)、difengpienol B (87)、difengpiosides A (88)、difengpiosides C (89)、difengpiosides D (90)、aviculin (91)、(-)-secoisolariciresinol-O-α-L-rhamnopyranoside (92)、7S,8R-threo-3′,9,9′-trihydroxy-3-methoxy-4′,7-epoxyneolignan-4-O-α-L-rhamnopyranoside (93)、icariside E4 (94)、threo-4,9,9′-trihydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan 7-O-α-rhamno-pyranoside (95)。以上各化合物的化學結構式如圖2所示。

圖2 從地楓皮中分離得到的木脂素類化合物

1.3 萜類

1.3.1 三萜類

黎春彤[3]從地楓皮樹皮提取物中分離得到7個三萜，即illiciumolide A (96)、illiciumolide B (97)、sootepin E (98)、3-hydroxy-(3β，18β)-lup-20(29)-en-28-oic acid (99)、(3β，18β)-lup-20(29)-en-3-ol (100)、(All-Z)-1,5,9,13,17,21-hexamethyl-1,5,9,13,17,21-cyclotetracosahexaene (101)、squalene (102)；郄建坤[8]從地楓皮中分離得到2個裂環阿爾廷型三萜，即3,4-斷環阿爾廷-4(28)-烯-12,25-二醇-3-羧酸-24-醇乙酸酯(103)、3,4-斷環阿爾廷-4(28)-烯-12,24,25-三醇-3-羧酸(104)；黃平等[16]從中藥地楓皮中分離得到4個阿爾廷型三萜，即3β-O-acetyl-mangiferolic (105)、mangiferonic acid (106)、mangiferolic acid (107)、白樺脂酸(108)。以上各化合物的化學結構式如圖3所示。

圖3 從地楓皮中分離得到的三萜類化合物

1.3.2 倍半萜類

黎春彤[3]從地楓皮中分離得到13個倍半萜，即dihydropyrocurzerenone (109)、(-)-α-cadinol (110)、homalamenol A (111)、bullatantriol (112)、1β,4β,7α-trihydroxyeudesmane (113)、ent-4(15)-eudesmene-1β,6α-diol (114)、cryptomeridiol (115)、oplodiol (116)、1,4,6-trihydroxy-eudesmane (117)、litseachromolaevanes A (118)、ent-oplopanone (119)、(-)-clovane-2,9-diol (120)、isodunnianin(121)。Fang等[6]從地楓皮中分離得到4個倍半萜，即difengpilactone (122)、anislactone A (123)、tashironin (124)、oligandrumin D (125)。寧德生等[5,12]從地楓皮中分離得到6個倍半萜，即tashironin (124)、tashironin A (126)、(R)-de-O-methyllasiodiplodin (127)、sesquicaranoic acid C (128)、14-O-benzoylfloridanolide (129)、2-oxo-3,4-dehydroxyneomajucin (130)。He等[17]從地楓皮中分離得到2個倍半萜，即majucin (131)、anisatin (132)。以上各化合物的化學結構式如圖4所示。

圖4 從地楓皮中分離得到的倍半萜類化合物

1.4 黃酮及酚類

黎春彤[3]從地楓皮樹皮的乙醇提取物中分離得到3個黃酮，即3-[(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-oxy]-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one (133)、3-[(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl) oxy]-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one (134)、槲皮苷(135)；12個酚類化合物，即2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid ethyl ester (136)、2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate (137)、4-hydroxy-1,3-benzenediccarboxaldehyde (138)、2,4-dihydroxy-6-methyl-methyl ester benzoic acid (139)、5-methyl-1,3-benzenediol (140)、3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl-β-D-glucopyranoside (141)、methyl ester-4-[[6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside]oxy]-3,5-dimethoxy-benzoic acid (142)、3,4-dimethoxyphenyl-6-O-D-apio-β-D-furanosyl-β-D-glucopyranoside (143)、phenyl-6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside (144)、3,4-dimethoxyphenyl-6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside (145)、4-[[6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside]oxy]-3-methoxybenzoic acid (146)、4-methoxyphenyl-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside (147)。郄建坤[8]從地楓皮中分離得到2個黃酮，即槲皮苷(135)和1-羥基-3,6-二甲氧基-8-甲基山酮(148)；Fang等[10]從地楓皮甲醇提取物中分離得到2個酚類化合物，即2-hydroxy-4,5-methylenedioxyphenol-1-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (149)、3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenol-1-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (150)。寧德生等[4,12]從地楓皮中分離得到5個黃酮，即槲皮苷(135)、naringenin (151)、兒茶素(152)、原花青素B2(153)、蘆丁(154)；2個酚類化合物，即原兒茶酸(155)、palmarumycin SA1 (156)；He等[17]從地楓皮中分離得到1個黃酮，即quercetin (157)，1個酚類化合物，即原兒茶酸(155)。以上各化合物的化學結構式如圖5所示。

圖5 從地楓皮中分離得到的黃酮及酚類化合物

1.5 揮發油

劉布鳴等[18]采用毛細管氣相色譜、氣相色譜-質譜聯用(GC-MS)等現代色譜分析技術，從地楓皮樹皮中分離鑒定出α-蒎烯、1,8-桉葉素、香葉烯、甲基丁香酚等34種成分，其主要成分是黃樟醚(28.64%)和芳樟醇(16.83%)。芮和愷等[19]利用GC-MS技術從地楓皮精油中鑒定出黃樟醚、芳樟醇、莰烯、松油烯、桉葉油素、樟腦等25種成分，其主要芳香成分是黃樟醚(21.74%)和芳樟醇(15.81%)。霍麗妮等[20]采用水蒸氣蒸餾法提取地楓皮不同部位揮發油，地楓皮葉得油率(1.27%)遠高于莖(去皮)、莖皮兩個部位；同時，通過GC-MS技術從地楓皮葉、莖皮、莖(去皮)提取的揮發油中分別鑒定出52個、68個、25個化合物，3個部位揮發油的主要成分均為異黃樟腦。王嘉琳等[21]用GC-MS技術從地楓皮果皮揮發油中鑒定出54個化合物，其中主要成分是檸檬烯(9.54%)、1,8-桉葉素(9.00%)和α-白菖考烯(8.29%)。Liu等[22]用水蒸氣蒸餾法、GC-MS技術等從地楓皮莖皮中鑒定出36種成分，其中主要成分為黃樟醚(18.21%)、芳樟醇(13.47%)、1,8-桉葉素(12.84%)、肉豆蔻醚(8.06%)。Chu等[23]采用水蒸氣蒸餾法、GC-MS技術等從地楓皮莖皮中鑒定出37種成分，其中主要成分為黃樟醚(23.61%)、芳樟醇(12.93%)、germacrene D (5.35%)。

1.6 其他類化合物

黎春彤[3]從地楓皮樹皮乙醇提取物中分離得到2個酰胺，即N-2-phenylethylcinnamide (158)、(2E,4E)-5-phenyl-N-(2-phenylethyl)-2,4-pentadienamide (159)；2個神經酰胺，即1-O-(β-D-glucopyranosyl)-(2S,3R,4E,8E)-2-[(2R)-2-hydroxypentadecanoylamino]-4,8-octadecadiene-1,3-diol (160)、2-hydroxy-N-[(1S,2R,3E)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-3-heptadecenyl]-pentedecanamide (161)；4個甾體，即(3β,5α,6β,22E)-ergosta-7,22-diene-3,5,6-triol (162)、(3β,5α,6β,22E)-ergosta-3,5,6-triol (163)、β-谷甾醇(164)和胡蘿卜苷(165)。郄建坤[8]從地楓皮中分離得到2個甾體，即β-谷甾醇(164)和胡蘿卜苷(165)；1個羧酸，即shikimic acid (166)。Ning等[12]從地楓皮中分離得到methyl shikimate (167)。He等[17]從地楓皮中分離得到2個甾體，即β-谷甾醇(164)和胡蘿卜苷(165)；2個羧酸，即shikimic acid (166)和2-ethyldecanoic acid (168)。以上各化合物的化學結構如圖6所示。

圖6 從地楓皮中分離得到的其他類化合物

2 藥理作用

2.1 抗炎作用

黎春彤[3]在抗炎活性篩選時發現，地楓皮中的木脂素類化合物(25，26，28，31，37，39)對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)具有良好的抑制活性，苯丙素類及酚類化合物(3，4，6，8，10，11，140，145，146，147)對核因子κB (NF-κB)具有良好的抑制活性。Fang等[6,10]通過測定血小板活化因子(PAF)誘導的大鼠多型核中性粒細胞(PMNs)中的β-葡萄糖醛酸酶體外抑制率實驗，顯示化合物20,58,59和150具有一定的抗炎活性，半抑制濃度(IC50)為1.62—24.4 μmol/L。Pan等[14]通過脂多糖(LPS)誘導的炎性小鼠巨噬細胞株RAW264.7細胞分泌一氧化氮(NO)抑制實驗，顯示化合物86和87具有較好的抗炎活性，IC50分別為16.9,23.8 μmol/L。寧德生等[12,24]通過LPS誘導的RAW264.7細胞分泌NO抑制實驗，顯示化合物25,69,72和156具有良好的抗炎活性，IC50分別為24.86，16.57，27.06，22.59 μmol/L。劉元等[25]通過巴豆油所致耳腫脹、大鼠角叉菜膠所致關節腫脹、醋酸所致小鼠毛細血管通透性增高實驗，認為地楓皮具有一定的抗炎作用。姚小琴[26]將地楓皮飲片100 g浸泡在2 000 mL 50°米酒中15 d，浸泡所得的地楓皮酒對風濕性關節炎具有良好的治療效果。

2.2 鎮痛作用

郄建坤[8]采用醋酸扭體法對地楓皮不同提取部位及分離得到的化合物進行鎮痛活性評價，結果顯示地楓皮活性成分主要分布在低極性的石油醚及氯仿部位，正丁醇及水部位的活性較弱；從地楓皮氯仿部位首次分離得到的化合物166，在50 mg/mL劑量時具有顯著的鎮痛活性，而從正丁醇部位分離得到化合物雖然也具有鎮痛活性，但是活性較弱；地楓皮50%乙醇粗提物對醋酸扭體法、熱輻射甩尾法及熱板法3種鎮痛模型均顯示良好的鎮痛活性；放射配體受體結合實驗顯示,部分化合物對5-HT1受體具有顯著的抑制作用。劉元等[25]通過扭體法及光輻射熱甩尾法對小鼠進行鎮痛實驗，結果表明地楓皮具有顯著的鎮痛活性。

2.3 抗氧化

Fang等[10]通過測定Fe2+-Cys系統體外誘導的肝微粒體脂質過氧化的抑制活性，評價從地楓皮中分離得到的化合物的抗氧化活性，結果顯示化合物58具有抗氧化活性，IC50為42.3 μmol/L。

2.4 抗病毒

Yang等[13]通過四唑鹽比色(MTT)法檢測C8166細胞的細胞毒性，采用HIV-1 (EC50)抑制法檢測其抗HIV-1活性，結果顯示，從地楓皮中分離得到的化合物77和78具有一定的抗HIV-1活性，治療指數分別為95.5和114.4。

2.5 殺蟲活性

Liu等[22]發現地楓皮莖皮精油對埃及伊蚊4齡幼蟲具有一定的殺蟲活性，半數致死量(LC50)為31.68 μg/mL，其中肉豆蔻醚、黃樟醚、1,8-桉葉素為殺蟲的主要活性成分，LC50分別為15.26，39.45，72.18 μg/mL；Chu等[23]發現地楓皮莖皮揮發油對玉米象、赤擬谷盜具有較強的殺滅活性，其主要成分黃樟醚和芳樟醇對兩種昆蟲均表現出明顯的接觸和熏蒸毒性。

2.6 急性毒性

地楓皮味微辛，性溫，有小毒[2]。另外由于其揮發油中含有高濃度的致癌物質黃樟醚，所以地楓皮具有一定的毒性[18]，在大劑量使用地楓皮時應多方面權衡利弊，尤其在臨床應用方面應高度重視。

3 展望

綜上所述，地楓皮中含有苯丙素類、木脂素類、萜類、黃酮類、酚類及揮發油等成分，并顯示出抗炎、鎮痛、抗氧化、抗病毒等廣泛的藥理活性。

雖然已有研究通過藥理學和生物學闡明地楓皮抗風濕、抗炎的物質基礎，并在此基礎上建立了藥材質量檢測方法[12,14-15,24,27]，但是目前對地楓皮的研究仍存在不足，如藥理活性的研究主要集中在體外細胞模型，而體內動物實驗、各成分單獨作用和復合作用的機制等方面的研究還很缺乏；非藥用部位的研究不夠；缺少臨床應用數據，等等。鑒于目前的研究現狀，建議今后應加強以下4個方面的研究：(1)結合民間藥用，進一步加強對地楓皮化學成分的藥理活性、作用機制、構效關系等研究，尤其是針對主要成分類型木脂素開展深入的抗風濕、抗炎研究；(2)加強對地楓皮不同部位、不同生長期、不同品種、不同產地化學成分及其含量變化的研究，整體提高地楓皮的資源綜合利用率和質量控制水平；(3)加強地楓皮單味或復方藥在臨床應用上的跟蹤統計，采集更多的臨床療效和安全用藥數據；(4)加強對地楓皮活性部位和活性成分提取純化工藝的研究。以上各方面的深入研究將為特產資源地楓皮的開發利用提供更堅實的科學依據。