看到新冠全身照，才知道它的狡詐

2020年9月清華大學李賽團隊與李蘭娟院士團隊合作在頂級學術期刊《細胞》在線發表國際上首個真實新型冠狀病毒全病毒三維精細結構，達到了前所未有的分辨率，揭示了新冠病毒是如何偽裝和感染細胞的，以及如何在直徑僅80納米的內腔中堆積3萬個堿基的RNA基因組。這一成果馬上就受到了張伯禮、施一公、顏寧等著名專家的點贊轉發。

新冠病毒全病毒三維精細結構及核糖核蛋白復合物的分子組裝

清華大學李賽團隊專長是病毒冷凍電鏡斷層成像，疫情暴發之前已經解析過沙拉病毒、裂谷熱病毒等烈性病毒，是目前亞洲唯一具備對病毒做冷凍電子斷層掃描（cryo-ET）和子斷層掃描圖平均化（STA）的實驗室。當新冠疫情暴發時他們馬上通過李蘭娟院士獲得了一批用多聚甲醛滅活的新冠病毒，這樣滅活處理后的病毒雖然沒有了感染能力卻還能保持活著時的原貌。

從滅活新冠病毒的冷凍電鏡照片獲得三維精細結構

給病毒照“CT”

“我們把新冠病毒放在冷凍電鏡下，每旋轉3°拍攝一張照片，總共拍41張，隨后進行立體重構。”李賽說，每旋轉一次都必須與上一次保持高度吻合，些微的橫向偏差都會導致結果精度不足。這種分布拍攝的方法和醫院的CT原理類似，不同的是前者使用電子衍射成像，而后者使用X射線衍射成像。

刺突蛋白可以自由擺動，最常見的傾角是40°

“囊膜病毒（新冠病毒）與非囊膜病毒的最大不同是，前者千毒千面，后者像模具壓制。”通過目前最大的新冠病毒照片數據集的分析，新冠病毒這個看不見的敵人終于清晰地展現在世人面前。

通過對新冠病毒細部亞結構的分析，我們才知道為什么它這么難以對付。

狡詐的表面刺突

冠狀病毒的特征就是表面有一些冠狀物質，叫做刺突蛋白，是一種糖蛋白。它的作用就是感染細胞，可以說是病毒侵入人體細胞的“鑰匙”，如果沒有了刺突蛋白，病毒也就不具有感染性了。

新冠病毒表面刺突蛋白非常少，平均不到30個，這些刺突蛋白就像“鏈錘”一樣上端粗、下端細，令人吃驚的是這些刺突蛋白居然可以在病毒表面自由擺動。

“在人類認知范圍內，首次見識這樣的囊膜病毒。”李賽說，蛋白旋轉的特征讓新冠病毒在攻擊細胞時，可以自由調整方位。這種“見風使舵”的特性有助于病毒靈活“抓住”細胞表面的受體，與之結合入侵細胞，感染人體。

而且不同新冠病毒個體的刺突蛋白的位置游移，狀態也不同，有抗原暴露狀態、抗原埋藏狀態，還有膜融合后狀態。稀疏的表面蛋白以及蛋白的3種不同狀態給了病毒“荊棘種子”般的抓力，如果刺突蛋白太密或形態一致，反而會規則地像個球難以附著侵染細胞。因此新冠病毒這種囊膜病毒對于人類的危害更大。

核糖核蛋白復合物在囊膜內部的特殊結構

新冠病毒極其“狡詐”——科研人員還發現，它的刺突蛋白的朝向也很有趣，懂得“自我保護”。當處于“鏈錘”向上的上粗下細形態時，它就亮出了自己的武器，可以感染細胞了。此時，如果人體細胞不幸被刺中，那么就面臨感染新冠的危險。

而當刺突蛋白處于收起“鏈錘”的向下狀態時，它就收起了兵器，這樣做可以減少被機體免疫識別的風險。經過統計發現，新冠病毒的刺突蛋白97%都是向下的，這也就成為它不易被抗體及藥物擊敗的原因之一。

堅固精巧的“內心”

遺傳物質決定生命體的性狀，冠狀病毒擁有目前已知所有RNA病毒中最長的RNA，其核苷酸達近3萬個，把它拉直的話長度竟是病毒直徑的100倍。你能想象一條1米長的線塞進一個直徑1厘米的球后，還能不打結、不斷裂，入侵細胞后還能完好地展開，鉆出囊膜進入細胞嗎？科學家之前一直不知道新冠病毒是如何在直徑僅80納米的內腔中裝下這么長的RNA，卻還能保持RNA的功能完整的。李賽團隊在病毒內部“打手電”，終于穿過新冠病毒的囊膜，直擊里層的RNA和它的纏繞結構，國際上首次解析出新冠病毒的內部結構，破解了這一未解之謎。

新冠病毒的內部結構核心是“核糖核蛋白復合物（RNP）”，核糖核蛋白復合物是病毒核酸與特定蛋白的結合體，病毒所有的遺傳信息都儲存在里面，可謂“病毒的靈魂”。

他們發現這些復合物像串珠一樣把核糖核酸組織在一起，并在病毒體內有序排列，呈現出“巢中蛋”的結構，在這個巢中超長的RNA致密纏繞，蛋白為RNA提供了超強規則感的骨架，它們貼著囊膜以六聚體的“鳥巢”方式排列，在球心位置又以正四面體的“金字塔型”排列。就這樣，新冠病毒既解決了將可達自己體長100倍的核酸塞進體內的幾何難題，又加固了體魄以面對人體外變幻莫測的挑戰。當病毒攻擊宿主后，還能夠有序地把RNA釋放出去，不至于有所缺損。

這應該也是新冠病毒能夠在外環境長期存活的一個重要因素。比如新冠病毒在反復冷凍溶解后幾乎完好如初，因此新冠在全球各地高低溫環境都能保持高度的傳染力，并且可以通過冷鏈引發感染。

中國科研團隊對新冠病毒結構上的開創性研究，讓科學家可以更深入了解新冠病毒的生物特性，對疫苗設計、抗病毒藥物研發等具有重要意義。