益氣養陰湯治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證的療效及對尿KIM-1、IGF-1、IGF-2指標的影響

洪 艷，張晉鋒

(荊門市中醫醫院 內分泌科，湖北 荊門 448000)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)又稱為糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病慢性微血管并發癥中最為嚴重的并發癥。目前我國的糖尿病患者有20%～40%合并有糖尿病腎病，已成為終末期腎臟病的主要病因[1-2]。DN病因主要包括遺傳、腎臟血流動力學異常、血管活性物質代謝異常、高血壓及高血糖造成的代謝異常五大因素，具體表現為水腫、高血壓、蛋白尿、腎小球濾過率降低等，進而發展為腎衰尿毒癥階段，最終導致多系統損害，嚴重威脅患者的生命安全[3]。有研究表明，IGF-1、IGF-2水平異常增高是導致DN的重要因素之一，而尿KIM-1屬于急性腎小管損傷標記物，可有效反映腎臟的損傷情況[4-5]。常規治療中，多采用保守治療，但效果欠佳。中醫學將糖尿病腎病歸于“消渴病腎病”范疇，認為其發病為飲食失調、情志失常、外感六淫所致，并以腎為中心，逐漸累及五臟六腑，發為氣陰兩虛、脈絡瘀阻，故中醫治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證時應采用活血通經、補氣益腎的治則[6]。近年來，荊門市中醫醫院結合以往經驗，采用以黃芪、地龍、山藥等制成的益氣養陰湯對糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證患者進行治療，旨在探討益氣養陰湯治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證的療效及對尿KIM-1、IGF-1、IGF-2水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月-2018年12月我院接診的82例糖尿病腎病患者，均合并氣陰兩虛夾瘀證。按隨機數字表法將其分為觀察組和對照組各41例。其中觀察組男29例、女12例，年齡(52.25±6.05)歲，體質量指數(23.76±4.03)，病程(76.31±18.06)個月；對照組男31例、女10例，年齡(51.97±6.11)歲，體質量指數(23.95±4.01)，病程(75.88±18.64)個月。兩組基線資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

①按照《2014年版中國糖尿病腎病防治專家共識》[7]，根據患者的疾病史、24 h尿蛋白定量及蛋白排泄率進行確診，患者屬于糖尿病腎病微量白蛋白期，即Ⅲ期：尿微量白蛋白排泄率20～200 μg/min，24 h尿蛋白定量低于5 g等；②經中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于消渴病和氣陰兩虛夾瘀證的標準，氣陰兩虛即患者有倦怠乏力、氣短懶言、五心煩熱、渴不喜飲、溲赤便秘、舌質淡且顯齒痕等癥狀，血瘀證即有胸口悶痛、面色晦暗、肢體具有刺痛感、舌呈暗紅、舌苔少苔或薄白等癥狀；③患者及家屬均簽署知情同意書[8]。

1.3 排除標準

①糖尿病病程較短，腎功能在短時間內迅速惡化；②單純出現蛋白尿伴血尿或者腎源性血尿；③患者處于哺乳期或妊娠期；④合并嚴重的心、腦血管疾病；⑤原發性心力衰竭、腎炎、腎衰竭等非糖尿病腎病引起的尿微量白蛋白增多的患者。

1.4 治療方法

對照組患者在治療前給予糖尿病健康宣教，實行飲食控制，采取低鹽低脂優質低蛋白糖尿病飲食餐，并給予口服藥或應用胰島素治療。控制目標為：空腹血糖<7.2 mmol/L；餐后2 h血糖<10 mmol/L；HbA1c<7.0%；若合并高血壓則給予鹽酸貝那普利片進行降壓治療，血壓控制在130/80 mmHg，并控制穩定。

觀察組在對照組治療基礎上采用益氣養陰湯進行治療，藥方：桂枝6 g，黃芪30 g，地龍10 g，山藥30 g，三七10 g，枸杞15 g，丹參15 g，生地黃15 g，當歸15 g，麥冬15 g，葛根15 g。用藥期間，可根據具體癥狀進行加減用藥，若陰虛內熱嚴重，可增加黃柏和知母各15 g；若發生盜汗，可增加麻黃根15 g、浮小麥25 g；若呈浮腫，則加澤蘭、大腹皮各15 g等。將處方藥物1劑/d煎兩次，直至藥汁為150 mL，將兩煎混合，每日早晚餐后半小時服用，持續12周。

1.5 觀察指標及療效判定

治療后，對兩組患者的療效按照《中藥新藥臨床研究指導原則》的相關標準進行判定，分為顯效、有效、無效[7]。分別于治療前后對患者血糖、胰島素及腎功能進行測評，血糖測評指標主要為糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，胰島素檢測指標為空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)及β細胞胰島素分泌功能(HOMA-β)水平，腎功能檢測指標為24 h尿蛋白、尿β2微球蛋白(尿β2-MG)及腎小球濾過率。所有患者分別于治療前后抽取晨起空腹靜脈血5 mL、晨尿10 mL，進行離心，取血清和尿標本的上清液待檢測，均采用ELISA實驗(試劑盒購于南京卡米洛生物工程有限公司)，按操作要求對尿腎損傷分子-1(尿KIM-1)、尿中胰島素生長因子-1(IGF-1)及尿中胰島素生長因子-2(IGF-2)進行檢測；觀察記錄兩組患者治療中及治療后不良反應發生情況。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

經治療，觀察組患者總有效率為90.24%，顯著高于對照組(73.17%)，P<0.05。詳見表1。

表1 兩組患者療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者血糖水平比較

治療后，觀察組血糖指標HbA1c、FPG、2hPG水平均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 兩組患者胰島素功能比較

治療后，觀察組HOMA-β水平高于對照組，FINS、HOMA-IR水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表2 兩組患者血糖水平比較

表3 兩組患者胰島素功能比較

2.4 兩組患者腎功能比較

治療后，觀察組腎小球濾過率高于對照組，24 h尿蛋白、尿β2-MG水平均低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

2.5 兩組患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平比較

治療前，兩組患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標均顯著降低，觀察組均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

組別例數(n)24h尿蛋白(g·24h-1)治療前治療后尿β2-MG(ρ/mg·L-1)治療前治療后腎小球濾過率(υ/mL·min-1)治療前治療后觀察組411.51±0.510.64±0.1926.49±2.846.58±0.5432.08±9.2186.08±11.54對照組411.50±0.541.03±0.2726.55±2.7913.01±1.0531.94±9.1875.03±10.46t值0.0867.5640.09734.8700.0694.543P值0.9320.0000.9230.0000.9450.000

表5 兩組患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平比較

2.6 兩組安全性比較

治療期間，兩組不良反應發生率分別為3/41(7.32%)、4/41(9.76%)，無統計學差異(P>0.05)，且兩組患者癥狀均較輕微，無需給予特殊處理。

3 討論

DN屬于糖尿病微血管病變中最為嚴重的并發癥，具有發病隱匿，慢性進行性發展等特點，其病理變化主要為腎小管、腎小球肥大，腎小球硬化，其基底膜增厚及系膜外基質發生堆積，最終導致腎衰竭，目前已成為導致終末期腎病的首要致病原因[9]。目前，西醫對于DN的治療主要是通過藥物對癥狀進行控制，以延緩疾病的發展，但有學者提出，西藥治療在改善胰島功能、腎功能等方面效果仍然不佳，有待改善[10-11]。

中醫將DN歸屬于“消渴”“尿濁”“水腫”“關格”等范疇，《扁鵲心書》云：“消渴雖有上中下之分……蓋腎為津液之原，脾為津液之本”，指出其病位在脾腎。病機以陰氣兩虛為發病關鍵，脈絡瘀阻貫穿始終，具有本虛標實、虛實夾雜的特點，發病初期陰損氣耗，肝腎陰虛，腎絡郁結，進而發展遷延，陰陽雙虛，傷脾腎；病至晚期，則腎陽衰敗，濁毒內停，進而虧損氣血，五臟皆虛[12]，故治療時宜以益氣養陰活血為治療原則，配合調整本證、脾腎雙補。益氣養陰湯是治療氣陰兩虛、腎絡瘀滯的經驗方，方中以山藥、黃芪為君藥，其中山藥甘平，有補脾益肺、補腎澀精之功；黃芪甘溫，具有補氣升陽、行滯通痹功效，正如《本草匯言》所言：“黃耆，補肺健脾，實衛斂汗，驅風運毒之藥也。”兩藥相伍，益氣健脾生津，固精補腎止漏，氣陰兼顧[13]。以枸杞、麥冬、三七、當歸、葛根、丹參為臣藥，其中枸杞可清熱養陰、益氣平肝；麥冬甘寒，有潤肺清心、養陰生津之效；三七可活血散瘀、定痛止血；當歸甘溫，有補血活血、調經止痛之功；葛根能解肌退熱、生津止渴；丹參具有活血調經、祛瘀止痛的功效[14]。以桂枝、生地黃、地龍為佐藥，其中桂枝如《本草備要》所言：“溫經通脈，發汗解肌”，能溫經通脈、化氣助陽；生地黃能生津養陰；地龍可平喘、通絡[15]。諸藥合用，活血化瘀、養陰益氣。本研究通過給予糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證患者益氣養陰湯進行治療，其療效高達90.24%，患者血糖、胰島素指標亦顯著優于常規治療方式的患者。經分析，在現代藥理學中黃芪可對機體腎小球高濾過率、腎小球內具有緩解作用，而山藥、當歸可降低血糖，提高胰島素敏感指數，三七可改善腎臟病理變化，諸藥連用，配伍合理，且陰陽兼顧，符合治療消渴腎病的原則，利于病情控制。

相關研究表明，DN的進程是由腎小球功能發生障礙所致，而尿KIM-1是具有高敏感性和高特異性的腎小管損傷診斷標志指標，在免疫應答的調節中也具有重要作用，該指標主要在受損的近曲小管上皮細胞中表達，內皮發生損傷時啟動免疫應答，表達迅速上升，同時由于腎小管發生損傷后需借助上皮細胞中KIM-1吞噬受體而起到吞噬作用，故KIM-1也可對腎臟損傷、修復等產生快速反應，已作為檢測早期腎損傷的標志物被廣泛采用[16]。IGF-1及IGF-2均屬于IGFs家族肽類激素，均參與到DN的發病及進展過程中[17]。IGF-1在血液中主要來源于肝臟，可通過對胰島素、營養狀況及生長激素等生物因素的調節而合成，同時該指標與胰島素的結構具有高達45%的同源性，故具有胰島素樣活性，可對相應受體產生交叉反應，而腎臟屬于生長激素IGF-1軸的靶器官，自身可產生IGF-1，DN患者胰島素功能較低，血糖上升時，生長激素會因胰島素拮抗作用而增加表達，從而導致IGF-1水平上升[18]。IGF-2的異常表達有分解腎內Ⅳ型膠原、影響遷移的作用，且對腎臟重構亦具有重要影響，該指標的水平異常升高與腎功能降低具有相關性[19]。本研究中，采用益氣養陰湯進行治療的患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平均明顯減低，且低于常規治療患者，分析是由于黃芪配伍葛根、麥冬、丹參及當歸等藥物的作用，在藥理學研究中，葛根、麥冬均有降低血糖、血紅蛋白的作用，同時能降低胰島素抵抗指數，增加敏感性，丹參、當歸均可有效降低糖尿病腎病的尿蛋白，諸藥連用，有效改善了KIM-1、IGF-1、IGF-2水平。本研究中，兩組不良反應發生情況均較輕微，提示本研究所用藥物安全性均較好，有利于長期用藥。

綜上所述，益氣養陰湯治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證對患者血糖、胰島素功能及腎功能均具有改善作用，同時對機體KIM-1、IGF-1、IGF-2水平具有調節作用，療效確切。