補氣活血方對下肢動脈硬化閉塞癥患者血清hs-CRP、UA、UAT的影響?

饒艷玲，黃 威

(1. 湖北省武漢市第五醫院，武漢 430050； 2. 湖北省武漢市第三醫院，武漢 430060)

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans of lower extremities, ASO)是以患肢麻木疼痛、間歇性跛行為表現的一組慢性缺血性疾病，存在微循環障礙、血管平滑肌及內皮細胞炎性反應較重特點，截肢率較高[1]。現代西醫認為，采用運動、飲食療法緩解動脈粥樣硬化，常規西藥改善血管微循環、抑制血栓形成，可有效治療ASO[2]。但ASO發生后機體下肢循環受阻導致免疫機制下降，抗感染能力減退，常規西藥難以控制反復發作的病情促使組織炎性反應升高，導致患者遷延難愈[3]。中醫認為ASO屬于“脫疽”范疇，血瘀是ASO的主要病理機制，貫穿疾病始終。在治療上根據補氣活血、化瘀通絡治則采用具有活血化瘀、清熱解毒等中藥，可從根本上治療ASO。此外，活血化瘀中藥內有效成分具有多種生物特性和藥理功效，包括抗炎止痛、通絡化瘀、降黏糾溶等，在治療ASO中也取得良好進展。研究顯示，近年相關補氣活血方被用于治療肺血栓栓塞、動脈粥樣硬化等循環系統疾病已取得顯著成果，其主要通過改善血管內皮損傷及血流動力學指標來實現臨床療效[4]。因在既往報道中已證實機體炎性反應、血管內皮機制及循環系統為ASO發病機制[5]，本研究于2017年3月至2018年9月采用補氣活血方對血瘀型下肢動脈硬化閉塞癥患者進行治療，通過治療后患者血清超敏C反應蛋白(High-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、UA、尿酸鹽轉運蛋白(Urate transporter protein, UAT)水平差異探討其治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2018年9月就診于湖北省武漢市第五醫院老年病科確診并收治入院治療的ASO患者72例，常規ASO控制及西藥治療患者作為對照組36例，控制療法聯合補氣活血方治療患者作為觀察組36例。對照組男性17例，女性19例，平均年齡(68.27±26.12)歲，；平均病程(31.28±7.15)個月；I期12例，II 期14例，III 期10例。觀察組男性19例，女性17例，平均年齡(69.22±26.03)歲，平均病程(31.01±6.59)個月；I期13例，II 期14例，III 期9例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得湖北省武漢市第五醫院醫學倫理委員會批準(WHWYLL-20170023)，患者及家屬知情并簽署同意書。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準符合中華醫學會外科學分會制定的《下肢動脈硬化性閉塞癥治療指南》中ASO診斷標準[6]。中醫診斷標準及辨證標準參照1990年中國中醫藥學會外科脈管專業委員會[7]的診斷標準。由于血瘀證為ASO的主要病理機制，臨床患者主要表現為血瘀證型，故以血瘀證為中醫辨證標準。血瘀證：四肢麻木、發涼、固定刺痛，肢體出現瘀斑瘀點，手足部呈青紫色，舌質暗紅，并伴有瘀點、瘀斑，脈弦澀或沉細。

1.3 納入標準

年齡65～85歲；為動脈粥樣硬化引起的下肢動脈閉塞；高血壓、糖尿病等基礎疾病控制理想；近期未使用免疫調節劑或激素類藥物；無其他惡性腫瘤或過敏性疾病。

1.4 排除標準

中途失訪；有手術適應癥且需行手術；臨床研究過程中出現嚴重合并癥或并發癥者需進行其他治療；合并房顫栓塞癥、血栓閉塞性脈管炎等其他循環障礙疾病；妊娠或哺乳期婦女；合并嚴重精神病或溝通障礙；依從性特別差或中途要求退出的受試者；并發心、肝、腎、肺嚴重疾病或休克、昏迷者；血標本采集困難或標本不正確。于治療出院后對患者隨訪1年記錄其短期疾病轉歸能力，隨訪期間72例患者無失訪，隨訪完成率達100%。

1.5 治療方法

對照組積極控制原發病，嚴格控制飲食，多進行活動，改善微循環：每日1次口服阿司匹林腸溶片(天方藥業有限公司，國藥準字H41021580，規格100 mg×12/片)100 mg和硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司，國藥準字J20180029，規格75 mg×7片)75 mg；前列地爾注射液(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20084565，規格2 mL：10 μg×10支)20 μg溶于氯化鈉注射液(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H37021678)500 mL中，靜脈點滴，每日1次；若局部出現壞疽或潰瘍，應聯合局部清創和控制感染治療，分離壞死組織。

觀察組給予中西醫結合治療，在對照組基礎上煎服補氣活血方。方藥組成：生黃芪20 g，黨參20 g，丹參15 g，當歸15 g，云苓10 g，桃仁10 g，郁金10 g，白豆蔻10 g，大黃10 g，車前子10 g，蜈蚣5 g，全蝎5 g，每劑100 mL，每日2劑，4周為1個療程，連續用藥1個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 治療前后影像學圖 采用Aquilion4多排螺旋CT機(日本東芝有限公司)，從腹主動脈腎動脈開口水平起，至踝關節下方停止對患者胸部進行平掃和增強平掃，層距10 mm，電流250 mAs，電壓120 kV頻率進行連續掃描直至顯示血管壁鈣化情況；再用高壓注射器行增強掃描；采用SUN圖像工作站進行圖像重建，由兩名臨床經驗5年以上專科醫師在不清楚臨床病理情況下進行比較。

1.6.2 hs-CRP、UA、UAT水平 分別于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min，分離血清后于-70 ℃條件下保存；采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)檢測hs-CRP，hs-CRP試劑盒購自北京綠源伯德生物科技有限公司(貨號E-EL-H5134c)，使用方法嚴格按照說明書執行，由臨床經驗5年以上專科醫師判斷；液相色譜法檢測UA、UAT水平，UA、UAT試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司(貨號GL1976)，使用方法嚴格按照說明書執行，由臨床經驗5年以上專科醫師判斷。

1.6.3 中醫疾病癥狀改善度 參照證候比較疼痛、冷感、麻木感、間歇性跛行、潰瘍愈合面積、愈合深度改善度。

1.6.4 臨床療效及證候積分減少率 分別對疼痛、冷感、麻木感、間歇性跛行、潰瘍愈合情況(面積、深度)進行計分，通過無、輕、中、重、特重依次評分為0、1、2、3、4分，所有相加得證候積分，總分越高說明越嚴重；證候積分減少率(%)=(治療后證候積分-治療前證候積分)/治療前證候積分×100%。顯效：證候積分減少率>70%，臨床癥狀體征顯著減少，踝肱指數(ABI)>0.9；有效：證候積分減少率30%～70%，臨床癥狀體征有所減少，0.15分為有效組，≤5分為無效組；比較有效組和無效組患者hs-CRP、UA、UAT水平。

1.7 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，采用聚類分析和因子分析對四診信息進行歸納，Spearman相關系數分析hs-CRP、UA、UAT水平與ASO臨床特征相關性，ROC曲線建立hs-CRP、UA、UAT水平預測ASO短期轉歸能力模型，數據比較結果差異有統計學意義(P<0.05)。

2 結果

2.1 治療前后影像學檢查圖

圖1示，治療前可見右側明顯腘動脈閉塞，治療后顯示下肢動脈及其分支清晰且無閉塞發生。

圖1 影像學檢查圖

2.2 治療前后hs-CRP、UA、UAT水平比較

表2示，治療前2組hs-CRP、UA、UAT水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組hs-CRP、UA、UAT水平優于治療前(P<0.05)，且觀察組優于對照組(P<0.05)。

表2 hs-CRP、UA、UAT水平比較

2.3 疾病癥狀改善度比較

表3示，治療后觀察組疼痛、冷感、麻木感、間歇性跛行、潰瘍愈合面積、愈合深度改善度高于對照組(P<0.05)。

表3 疾病癥狀改善度比較分)

2.4 臨床療效比較

表4示，治療后觀察組無效率低于對照組(P<0.05)，且臨床療效率高于對照組(P<0.05)。

表4 臨床療效比較[例(%)]

2.5 隨訪1年 hs-CRP、UA、UAT水平比較

表5示，對所有治療后的患者隨訪1年發現，觀察組、對照組生存質量評分>5分例數分別為32、13例(t=21.392，P<0.001)，總有效45例(占比62.50%)，總無效27例(占比37.50%)，有效組hs-CRP、UA、UAT水平優于無效組(P<0.05)。

表5 hs-CRP、UA、UAT水平比較

2.6 hs-CRP、UA、UAT水平與ASO患者臨床癥狀相關性分析

表6示，hs-CRP、UA、UAT水平與ASO患者臨床癥狀均呈相關關系(P<0.05)。

表6 hs-CRP、UA、UAT水平與ASO患者臨床癥狀相關性比較

2.7 hs-CRP、UA、UAT預測ASO短期病情轉歸的ROC曲線分析

表7圖2示，hs-CRP、UA、UAT聯合檢測對ASO短期轉歸能力的預測檢測高于單獨檢測(P<0.05)。

表7 hs-CRP、UA、UAT預測ASO短期疾病轉歸效能指標比較

圖2 hs-CRP、UA、UAT預測ASO短期疾病轉歸的ROC曲線

3 討論

ASO患者體內由于缺氧、感染、血液高濃度等引起血管內皮損傷，提高纖維蛋白分解酶(Fibrinolytic enzyme)的作用效果；同時炎癥反應的發生會刺激機體激活的炎癥細胞釋放大量介質而影響hs-CRP水平。周志向等文獻顯示，hs-CRP作為誘導機體局部炎性反應的重要炎性介質，其值升高對ASO的發生及病情加重有重要作用[8]。另有學者指出，炎癥介質可破壞心臟補體系統，致使血管內膜損傷加劇，從而使血栓發病風險增加[9]。本研究中ASO患者hs-CRP表達上調，提示ASO患者體內炎性應激反應較強。UA是嘌呤的最終代謝產物，人在正常狀態下其血液中含量較低，當機體存在纖維溶解活動時其血液中含量明顯升高，說明該值可提示正常細胞功能紊亂。UAT可調節全身尿酸鹽穩態，且已被證實與UA為協同作用，是共同反映微循環的良好指標[10]。本研究結果顯示，補氣活血方治療后ASO患者hs-CRP、UA、UAT水平改善程度高于對照組，提示補氣活血方治療ASO可顯著降低炎性因子，調節全身微循環。

經絡“內屬于臟腑，外絡于肢節”，氣血運行正常是維持肢體運動的主要機制之一[11]。ASO屬于中醫學“脫疽”“消渴”范疇，現代中醫認為ASO病因由七情、飲食、勞倦等因素為主，加以臟腑、經絡、氣血津液阻滯成瘀引起。臨床中ASO患者大多正氣虧虛，久病多虛多瘀，氣血運行不暢，導致肢體出現麻木、壞死等癥狀。治療主要以化痰祛邪、消腫止痛為主，養陰扶正、益氣生津為輔[12]。補氣活血方具有益氣養血、通絡止痛等作用，對治療ASO具有顯著作用優勢。方中生黃芪、黨參、當歸均具有較強的活血化瘀功能，可抗炎并顯著降低hs-CRP水平。丹參、云苓具有改善微循環、抗凝血和細胞保護功能。陳麗芳等研究指出，丹參可通過與抗凝血酶結合而抑制凝血酶活性，使UA水平在血液高凝狀態下降低，血液微循環得到改善[13]。桃仁、郁金、白豆蔻、大黃、車前子等除抗炎作用外，亦能抗應激、抗氧化、抑制促纖維化因子形成及膠原沉積，從而對降低UA水平而保護血管內皮DNA、維持機體免疫功能具有積極作用。蜈蚣、全蝎等蟲類藥可提高免疫力和活血化瘀功能并能疏經通絡[14]。方中藥物共同搭配可調節正常血脂，避免形成動脈粥樣硬化；且抑制UAT異常升高，降低尿酸微結晶沉積而保護血管內皮，進一步降低機體炎癥反應[15]。相關藥效試驗證實，補氣活血湯以辨證論治為主，但活血化瘀法貫穿始終，常配合靜脈滴注活血化瘀藥物能提高臨床療效[16]。同時相關毒理試驗顯示，大鼠灌胃補氣活血湯后胃脹、腹瀉、惡心等不良反應發生率小，且無嚴重并發癥發生[17]。本研究相關性及敏感性分析中發現，hs-CRP、UA、UAT水平與ASO臨床癥狀呈顯著相關性，且能預測疾病轉歸敏感指標，提示血清炎癥反應、體內微循環間密切相關，證實hs-CRP、UA、UAT水平的改善能體現補氣活血方的治療效果。

綜上，hs-CRP、UA、UAT是診斷ASO發生發展的敏感性指標，ASO患者采用補氣活血湯治療療效顯著，可降低血清hs-CRP、UA水平而提高UAT水平，改善患者微循環及免疫機制。