基于數據挖掘探討謝春光治療糖尿病腎病組方規律?

冷玉琳，朱建偉，徐 剛，周秀娟，唐詩韻，劉曉可，楊 嬋，富曉旭，謝春光

(成都中醫藥大學臨床醫學院/附屬醫院，成都 610075)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常見并發癥之一，以蛋白尿、高血壓、水腫、慢性腎功能不全等為主要臨床表現，已成為發展中國家終末期腎病的第二大病因，僅次于腎小球腎炎[1]。DKD發生發展與腎臟血流動力學及血液流變學改變、糖脂代謝異常、血管活性因子、生長因子、氧化應激、遺傳等因素密切相關。現代醫學采用控制血糖、血壓、血脂、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統等方法雖然有一定效果，但遠期療效不甚理想。謝春光教授從事糖尿病及其并發癥的科研、臨床工作數十年，對中醫藥防治糖尿病腎病有著豐富的經驗。本文從個體化診療數據出發，采用數據挖掘技術以期系統科學地分析其治療糖尿病腎病組方規律并總結其學術思想。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以謝春光于成都中醫藥大學附屬醫院名醫堂及內分泌科門診治療糖尿病腎病的臨床處方(2017年7月至2018年7月)作為來源進行篩選。

1.2 納入標準

符合中華醫學會內分泌學分會發布的《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》(2015年)[2]，經臨床確診為糖尿病腎??；以中藥口服為主要治療；均為就診2次及以上且臨床療效顯效者，選擇首次處方進行納入。

1.3 排除標準

伴其他糖尿病并發癥；方藥不全或者藥物劑量不清楚；含中藥熏洗、針灸等中醫外治法。

1.4 建立數據庫

采用Microsoft office Excel 2007進行數據錄入，通過對131首有效處方進行數據預處理后共得92味中藥，總頻數為2062次。

1.5 數據處理及統計分析

將數據庫中數據導入SPSS Statistics 23，對處方所有藥物的使用頻數、頻率、累計頻率進行描述統計。對高頻藥物進行雙變量相關分析，根據數據特點選擇Kendall's tau-b(肯德爾相關系數)進行相關系數分析，顯著性檢驗選擇雙尾，分析藥物兩兩間相關性。對高頻藥物進行系統聚類以分析組方配伍規律，方法采用Between-groups linkage(組間連接)，度量標準采用二元簡單匹配并將結果導出。

2 結果

2.1 處方藥物頻數分析

表1示，本研究納入131首處方中共涉及中藥92味2062頻次，用藥頻次>10的共有31味，累計頻率達83%，其中黃芪頻次最高，是唯一的每首處方均含的藥物。從頻數分布情況可知，處方藥物主要為益氣養陰類(黃芪、白術、山藥、山茱萸、麥冬)、活血化瘀類(紅花、丹參、川芎、益母草、雞血藤)、補益腎元類(杜仲、菟絲子、淫羊藿、熟地)、淡滲利水類(車前子、澤瀉、茯苓)、清熱生津類(生地、黃連、知母、石膏、玄參)、清熱解毒類(白花蛇舌草、大黃)、收澀固腎類(金櫻子、五味子、五倍子、桑螵蛸)。

表1 謝春光治療糖尿病腎病常用藥物頻數統計(頻數>10)

2.2 處方藥物相關性分析

表2示，Kendall's tau-b相關系數(r值)>0證明兩變量正相關，│r│=1提示完全相關， 0.8≤│r│<1提示強相關；0.5≤│r│<0.8提示中度相關；0.3<│r│<0.5提示弱相關；顯著性水平(sig)小于0.05表示差異有統計學意義。本研究以處方中累積頻率達85%的中藥(共34味)進行相關性分析，以探討藥對配伍規律。當r>0.5，sig<0.05時，得到兩兩藥物組合15對，按r降序依次為<山藥,山茱萸>、<石膏,知母>、<生地,黃連>、<金櫻子,五倍子>、<茯苓,熟地>、<玄參,生地>、<澤瀉,桂枝>、<麥冬,知母>、<菟絲子,熟地>、<杜仲,菟絲子>、<熟地,白花蛇舌草>、<桂枝,熟地>、<地骨皮,玄參>、<澤瀉,茯苓>、<白術,桂枝>。

表2 謝春光治療糖尿病腎病常見藥對比較(r:Kendall's tau-b相關系數)

2.3 處方藥物核心組合分析

圖1示，對累計頻率達85%的中藥(共34味)作為統計分類指標進行系統聚類，將譜系圖以“5，10”截斷可得5個藥物核心組合：聚類1<山藥-山茱萸-紅花-黃芪>，聚類2<知母-石膏-生地-黃連>，聚類3<芡實-肉蓯蓉-石榴皮-大黃>，聚類4<茯苓-熟地-白花蛇舌草-桑螵蛸>，聚類5<澤瀉-桂枝-杜仲>。

3 討論

表1示，本研究統計131診次處方中藥物頻數，其中黃芪出現頻次131次，為每方必用藥物。黃芪甘溫補氣，固護中州，研究證實黃芪可改善糖耐量，促進胰島素釋放從而降糖，并抑制腎小球足細胞損害，延緩GBM增厚從而保護腎小球濾過功能[3-5]。謝春光認為黃芪生品偏于利水，宜用于水腫為甚者；蜜炙之品偏于補益，能助腎氣化、助脾散精，宜用于后期脾腎不足、氣化不能者；黃芪對血管有收縮、舒張雙向調節作用，臨證伴見高血壓時用量需至30 g以上。紅花、丹參、川芎、益母草、雞血藤等和絡活血藥為高頻藥物，腎臟富含血管，氣血運行有賴腎臟氣化，腎絡通暢是氣血流通的重要條件。謝春光從張仲景“血不利則為水”學說出發，認為腎絡瘀滯是疾病主要病理狀態，絡瘀則氣滯，氣滯則水停，故見水濕痰濁停聚?；凇饵S帝內經》“去菀陳莝”治療水腫的法則，謝春光臨證常以活血通經藥緩解血液高凝狀態，改善微循環，阻止血管內皮細胞進一步損傷，從而緩解蛋白尿、防止腎功能進行性減退[6]。其中益母草既可活血化瘀又可利水消腫，可通過改善血液流變學、腎內血流動力學、減輕氧自由基的腎損性，從而延緩疾病進程[7-8]。謝春光尤善用其治療糖尿病腎病之水腫、少尿。此外，本病為本虛標實之證，一味降濁活血則恐腎元虧虛更甚，故針對腎虛血瘀的主要病機擬定活血補腎治法。腎雖水臟，然“天之大寶，只此一丸紅日；人之大寶，只此一息真陽”[9]，故臨證常以杜仲、淫羊藿、菟絲子等補陽之品為重，固護命門之火；稍佐熟地等補益腎精之品，使陽得陰助而生化無窮。其中杜仲性甘溫，《神農本草經》言其能除“小便余瀝”[10]。研究發現，杜仲能降糖、降壓，并通過清除自由基、抗脂質過氧化從而抑制GBM通透性增加，減少血漿蛋白漏出[11-12]，有降糖、降壓、護腎三重功效，故為治療DKD要藥。

表2示，本研究采用Kendall's tau-b相關系數分析挖掘謝春光臨證常用藥對15對，其中山藥、山茱萸相關系數為1，提示兩藥完全相關，該藥有養陰益氣之功，為其從張錫純所創“滋膵飲”中提取的核心藥對，切合消渴氣陰兩虛的基本病機。澤瀉甘淡滲利，有“利水之主藥”之稱。《名醫別錄》載其有“止泄精，消渴，淋瀝，逐膀胱、三焦停水”[13]之功?！端幮哉摗贩Q其能“主腎虛精自出”[14]，配伍茯苓滲濕健脾，固護中州，以利水道。謝春光尤為重視利水法的適度運用，即使腫勢較甚亦不使用攻伐逐水之品，每每以輕藥重投，即選用藥味清淡藥性平和之品，酌情加大劑量，如茯苓30 g、澤瀉25 g、車前子30 g等，則腫退水消，正氣不傷。

圖1示，本研究通過系統聚類提取五類藥物組合。聚類1為山藥、山茱萸、紅花、黃芪；聚類2為知母、石膏、生地、黃連，此乃謝春光以《醫學衷中參西錄》所載“玉液湯”為基礎方化裁而來，有益氣、活血、養陰、生津之功；聚類3為芡實、肉蓯蓉、石榴皮、大黃；聚類4為茯苓、熟地、白花蛇舌草、桑螵蛸。謝春光認為濁毒瘀積、損傷腎絡是本病病機關鍵，不可單見精微外泄則徒用收澀之法，治療應利水泄濁、通腑解毒，使濁毒得以分利，此為“通因通用”，輔以收澀固腎之品，有散有收，腎關得固。其善用澤瀉、茯苓、車前子等利水之品以泄腎濁，金櫻子、五倍子、桑螵蛸、芡實、石榴皮等收澀之品以固精微，配伍大黃、白花蛇舌草等解毒之品以除濁毒，其中大黃兼通腑之功，使邪有出路，為祛濁之要藥；聚類5為澤瀉、桂枝、杜仲，杜仲、澤瀉相伍可補腎利水，有補瀉兼施、利中有滋之意，加上桂枝溫陽化氣，以助腎臟氣化得復。

謝春光認為消渴早期基本病機為氣陰兩虛，日久既因“久病及腎”致陰損及陽、腎陰陽俱虛，又因“久病入絡”致腎絡瘀阻，導致糖尿病腎病發生。腎虛則固攝無權，精微不循常道形成尿濁；臟腑功能紊亂、氣血運行失調致代謝濁物滲入脈中。血為之濁，化生成毒，聚集于腎而進一步損傷腎臟，加重精微物質從尿中流失。日久痰濁瘀等病理產物漸積成毒，膠著難解，形成有形痼結持續損傷腎絡；終末期氣血陰陽俱損，脾腎衰敗，濁毒泛濫，充斥三焦，發展成腎虛血瘀夾濁之證；若氣機逆亂，腎關不通，上逆犯胃，格拒不暢，即見關格之癥[15]，即尿毒癥期。綜上，基于“氣陰兩虛為本、早期腎虛絡滯、后期腎虛血瘀夾濁”的辨治思路，謝春光提出“養陰益氣、活血補腎、利水蕩濁、通腑解毒、收澀固腎、散收相合”的治療大法。本研究基于客觀的臨床醫案，運用多種數據挖掘技術將名醫主觀經驗總結為客觀規律，以探討謝春光治療糖尿病腎病的組方配伍規律，為總結其臨證診療思路、傳承其學術思想提供了重要的數據支撐和參考。