超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線聯(lián)合Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值*

[湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院） 超聲二科，湖南 長(zhǎng)沙 410005]

缺血性腦卒中是嚴(yán)重威脅人們生命安全和生活質(zhì)量的疾病，而復(fù)發(fā)是其預(yù)后不良的主要影響因素，最好的治療手段就是早發(fā)現(xiàn)及有效預(yù)防[1]。Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Essen stroke risk score,ESRS）是目前臨床廣泛應(yīng)用的最簡(jiǎn)單、有效的預(yù)測(cè)缺血性卒中復(fù)發(fā)的量表，但該量表沒(méi)有納入容易引起腦血管意外的頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊形成等重要因素，預(yù)測(cè)效果受限[2-3]。因此本研究旨在探討超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性聯(lián)合ESRS 評(píng)分預(yù)測(cè)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的效能，進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年8月—2018年12月湖南省人民醫(yī)院收治的第1 次缺血性腦卒中發(fā)作患者134 例。其中，男性82例，女性52例；年齡42～87歲，平均（67.93±9.66）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)及臨床確診為缺血性腦卒中，且發(fā)病2 周以內(nèi)；②頸動(dòng)脈斑塊為整體低回聲或者低回聲為主（＞80%），最大厚度≥2 mm；③患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦部占位病變、顱內(nèi)血管畸形、腦出血及心源性腦卒中；②存在有嚴(yán)重并發(fā)癥或意識(shí)障礙；③超聲造影斑塊未見(jiàn)強(qiáng)化。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)超聲使用日本日立公司的Aloka Arietta 70 型超聲診斷儀，L2-12 線陣探頭，頻率2.0 ～12.0 MHz。患者平躺，臉偏向一側(cè)，常規(guī)彩超檢查頸部動(dòng)脈，以胸鎖乳突肌作為參考，低于其回聲水平的低回聲斑塊或以低回聲為主的混合回聲斑塊作為研究目標(biāo)，確定最厚斑塊所在位置及形狀，在長(zhǎng)軸切面和橫斷面上測(cè)量長(zhǎng)度和厚度。取最大長(zhǎng)軸切面，機(jī)械指數(shù)＜0.07，焦點(diǎn)位于動(dòng)脈后壁深面約0.5 cm 處，切換至造影模式，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注造影劑聲諾維（瑞士Bracco 公司）1.5 ml 并開(kāi)始計(jì)時(shí)，儲(chǔ)存動(dòng)態(tài)視頻90 s，回放視頻，觀察斑塊內(nèi)是否有造影劑顯影及分布情況，并分為4 個(gè)級(jí)別：I級(jí)，無(wú)造影劑顯影，排除入組；Ⅱ級(jí)，內(nèi)部或邊緣有少量點(diǎn)狀顯影；Ⅲ級(jí)，內(nèi)部及邊緣少量點(diǎn)狀及線狀顯影；Ⅳ級(jí)，彌散分布的點(diǎn)狀和線狀顯影[4]。利用超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量分析軟件手工繪制斑塊感興趣區(qū)（region of interest,ROI），使其符合斑塊形狀，如果斑塊內(nèi)有強(qiáng)回聲區(qū)，繪制時(shí)則盡量避開(kāi)，以免影響增強(qiáng)強(qiáng)度值的計(jì)算。于斑塊同一平面頸動(dòng)脈管腔內(nèi)取一大小形態(tài)一致的ROI 作為對(duì)比，分別獲得斑塊和管腔造影劑進(jìn)入時(shí)間、峰值時(shí)間、峰值強(qiáng)度及強(qiáng)度基礎(chǔ)值，計(jì)算強(qiáng)度增強(qiáng)值。強(qiáng)度增強(qiáng)值=峰值強(qiáng)度-強(qiáng)度基礎(chǔ)值。

1.2.2 ESRS 量表評(píng)分ESRS 評(píng)分包括8 項(xiàng)，有心肌梗死、其他心血管疾病（排除心房顫動(dòng)和心肌梗死）、周?chē)鷦?dòng)脈疾病、高血壓、糖尿病、吸煙史及既往短暫腦缺血發(fā)病史各計(jì)1 分，無(wú)計(jì)0 分；年齡＜65 歲計(jì)0 分，65 ～75 歲計(jì)1 分，＞75 歲計(jì)2 分。

1.2.3 NIHSS 評(píng)分患者入院時(shí)均根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進(jìn)行評(píng)分，評(píng)估神經(jīng)功能損傷程度。患者常規(guī)口服阿司匹林12 個(gè)月抗血小板聚集，阿托伐他汀降脂穩(wěn)定斑塊，針對(duì)高血壓、糖尿病等予以降壓和降糖治療。控制體重并戒煙，NIHSS 評(píng)分≤3 分者在治療前21 d 加用氯吡格雷。

1.2.4 隨訪出院后隨訪1年，根據(jù)CT 或MRI 證實(shí)是否有新發(fā)缺血性腦卒中病灶，將患者分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，分別有64 例和70 例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 及Medcalc 19 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料以等級(jí)表示，比較用秩和檢驗(yàn)；繪制ROC 曲線，影響因素的分析用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

經(jīng)分析顯示年齡最佳截點(diǎn)值為70 歲，兩組≥70 歲患者占比、ESRS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），復(fù)發(fā)組較未復(fù)發(fā)組高。見(jiàn)表1。

2.2 兩組斑塊常規(guī)超聲、超聲造影資料比較

兩組斑塊超聲造影顯影分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組斑塊超聲造影的峰值強(qiáng)度及強(qiáng)度增強(qiáng)值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），復(fù)發(fā)組較未復(fù)發(fā)組高。統(tǒng)計(jì)分析顯示斑塊造影強(qiáng)度增強(qiáng)值預(yù)測(cè)腦卒中復(fù)發(fā)與實(shí)際復(fù)發(fā)情況有較強(qiáng)的一致性（kappa=0.608）。見(jiàn)表2。

2.3 影響缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的多因素Logistic 回歸分析及預(yù)測(cè)效能比較

以缺血性腦卒中有無(wú)復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0）作為因變量，將年齡（≥70 歲=1，＜70 歲=0）、ESRS 評(píng)分（≥3 分=1，＜3 分=0）、顯影分級(jí)（≥Ⅲ級(jí)=1，＜Ⅲ級(jí)=0）、峰值強(qiáng)度（≥25=1，＜25=0）、強(qiáng)度增強(qiáng)值（≥23=1，＜23=0）作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，ESRS 評(píng)分、顯影分級(jí)和強(qiáng)度增強(qiáng)值是影響缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組斑塊常規(guī)超聲、超聲造影資料比較

ROC 曲線分析顯示，ESRS 評(píng)分為3 分、顯影分級(jí)為Ⅲ級(jí)及強(qiáng)度增強(qiáng)值為23 時(shí)約登指數(shù)最大，對(duì)應(yīng)的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.810、0.668 和0.812，敏感性分別為79.3%（95% CI：0.678，0.887）、77.4%（95% CI：0.659，0.866）和66.1%（95% CI：0.511，0.757），特異性分別為68.6%（95% CI：0.564，0.791）、54.1%（95% CI：0.418，0.662）和95.2%（95% CI：0.860，0.984）。3 因素聯(lián)合預(yù)測(cè)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的AUC 為0.910，敏感性為82.2%（95% CI：0.695，0.899），特異性為93.9%（95% CI：0.841，0.976）。見(jiàn)圖1。

表3 影響缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的多因素Logistic 回歸分析參數(shù)

圖1 Essen 評(píng)分、顯影分級(jí)、強(qiáng)度增強(qiáng)值預(yù)測(cè)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的ROC 曲線

3 討論

2017年我國(guó)約有196 萬(wàn)人死于腦卒中，而缺血性腦卒中占了65.7%[5-7]。缺血性腦卒中的高復(fù)發(fā)率是影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素，誘發(fā)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素很多。有研究認(rèn)為除了遺傳、年齡等不可控因素外，高血壓、高血脂、高血糖、吸煙、酗酒、不健康的飲食習(xí)慣、肥胖、心理抑郁等都是高危因素，但都可以通過(guò)人為手段進(jìn)行干預(yù)而避免缺血性腦卒中復(fù)發(fā)[8-9]。因此協(xié)助臨床準(zhǔn)確識(shí)別復(fù)發(fā)高危人群，針對(duì)可控因素實(shí)施有效的二級(jí)預(yù)防，能夠避免不良預(yù)后，減少致殘及致死率。

有學(xué)者將目前臨床應(yīng)用較廣的ESRS 評(píng)分在歐美人群中進(jìn)行了效度驗(yàn)證，其AUC 未達(dá)到0.7，LIU 等[10]對(duì)1 699 例急性缺血性腦卒中患者隨訪1年，AUC 為0.58。因ESRS 評(píng)分的8 個(gè)危險(xiǎn)因素中沒(méi)有納入影像學(xué)因素，能否通過(guò)聯(lián)合影像學(xué)評(píng)估進(jìn)一步提高腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能，是筆者期待驗(yàn)證的。本研究根據(jù)134 例患者1年后隨訪結(jié)果將其分為復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)兩組，單因素分析首先排除了性別、斑塊厚度與長(zhǎng)度、造影劑進(jìn)入時(shí)間、峰值時(shí)間及入院時(shí)的NIHSS 評(píng)分對(duì)腦卒中復(fù)發(fā)的影響，其中入院時(shí)患者的NIHSS 評(píng)分被排除與國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者研究結(jié)果一致[11-12]，最終篩選出年齡、ESRS 評(píng)分、頸動(dòng)脈斑塊超聲造影顯影分級(jí)及造影強(qiáng)度增強(qiáng)值進(jìn)入預(yù)測(cè)模型。本研究中年齡≥70 歲其缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，分析其原因可能隨著年齡增加，血管機(jī)能逐漸減退，管壁彈性降低，脆性增加有關(guān)。但也有報(bào)道認(rèn)為與患者藥物依從性有關(guān)，國(guó)外學(xué)者研究就發(fā)現(xiàn)1/3 的患者在卒中后14 個(gè)月內(nèi)停止了≥1 藥物的治療[13]。隨著患者年齡增加，長(zhǎng)期用藥依從性逐漸降低，并且抗血小板聚集藥及穩(wěn)定斑塊的他汀類用藥依從性明顯低于糖尿病及高血壓的治療用藥，尤其是他汀類用藥依從性最差，而這兩類藥在預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)中起著舉足輕重的作用，由于用藥不規(guī)律，沒(méi)有有效穩(wěn)定斑塊及對(duì)抗血小板聚集，容易因血小板聚集形成微血栓或不穩(wěn)定斑塊內(nèi)新生毛細(xì)血管破裂出血脫落，從而堵塞腦部遠(yuǎn)端小血管，再次引起缺血性卒中[14]。因此對(duì)于≥70 歲的患者應(yīng)該進(jìn)一步加強(qiáng)綜合干預(yù)隨訪，針對(duì)不同個(gè)體制定有效隨訪模式，可通過(guò)多維度問(wèn)卷提高電話隨訪質(zhì)量，利用社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)網(wǎng)絡(luò)上門(mén)隨訪宣教，及時(shí)掌握患者治療情況，確保對(duì)患者的全流程健康管理服務(wù)及二級(jí)預(yù)防措施長(zhǎng)效機(jī)制的有效實(shí)施[7]。

本研究患者隨訪1年后復(fù)發(fā)64 例，復(fù)發(fā)率達(dá)47.8%，明顯高于國(guó)內(nèi)其他研究的17.1%[15]。其原因考慮為納入患者年齡偏大，且均為合并有低回聲或低回聲為主的頸動(dòng)脈斑塊、斑塊最大厚度＞2 mm 同時(shí)超聲造影有顯影的患者，排除沒(méi)有合并頸動(dòng)脈斑塊以及斑塊顯影為I 級(jí)的患者。頸動(dòng)脈斑塊超聲造影出現(xiàn)增強(qiáng)被國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是斑塊內(nèi)出現(xiàn)新生血管的指征[16]。提示該斑塊為不穩(wěn)定斑塊，存在新生血管破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，而斑塊破裂又是缺血性腦卒中的獨(dú)立高危因素[17-18]。因此本研究對(duì)象均為存在復(fù)發(fā)高危因素的患者，所以其復(fù)發(fā)率高于既往研究報(bào)道。在此基礎(chǔ)上ESRS 評(píng)分的AUC 達(dá)0.810，與張艷明等[19]的研究結(jié)果接近，但其研究只對(duì)頸動(dòng)脈斑塊做了超聲造影新生血管的半定量分級(jí)，易受人為因素干擾而出現(xiàn)偏移。本研究中斑塊造影顯影分級(jí)的AUC 最小，引入超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量分析后斑塊內(nèi)造影劑的顯影程度被量化，減少了主觀因素干擾。統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)斑塊強(qiáng)度增強(qiáng)值與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)有相關(guān)性，強(qiáng)度增強(qiáng)值≥23 時(shí)會(huì)增加缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。以ESRS 評(píng)分、顯影分級(jí)及強(qiáng)度增強(qiáng)值聯(lián)合的ROC 曲線下面積較單一方法大，而敏感性及特異性均較單一方法高，說(shuō)明其預(yù)測(cè)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的效能更好。

綜上所述，ESRS 評(píng)分聯(lián)合頸動(dòng)脈斑塊超聲造影顯影分級(jí)及強(qiáng)度增強(qiáng)值能夠?yàn)榕R床準(zhǔn)確、有效地評(píng)估缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供更多信息，便于臨床及時(shí)采取有效措施進(jìn)行干預(yù)，避免不良事件發(fā)生。由于本研究樣本數(shù)較少，所得結(jié)果對(duì)臨床的指導(dǎo)作用仍需更多樣本及進(jìn)一步持續(xù)隨訪去驗(yàn)證。