支氣管內(nèi)活瓣治療慢性阻塞性肺疾病的有效性的間接Meta分析

梁飛躍

【摘要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)Zephyr Endobronchial Valve（EBV， Pulmonx公司）和Spiration Valve（IBV， Olympus公司）兩種氣管內(nèi)活瓣產(chǎn)品在治療慢性阻塞性肺疾病的有效性。方法：用間接Meta分析對已發(fā)表的研究進(jìn)行合并，系統(tǒng)評(píng)價(jià)兩種活瓣產(chǎn)品在對患者治療后，患者FEV1、6WMD和SGRQ等指標(biāo)是否得到有效提升，患者的生活質(zhì)量是否得到改善。結(jié)果：在治療COPD時(shí)，EBV與醫(yī)療護(hù)理相比，能夠提高患者的呼吸功能、生活質(zhì)量等，而IBV與醫(yī)療護(hù)理的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EBV和IBV的間接Meta分析結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：不能判斷EBV和IBV在有效性方面是否存在差異，尚需更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】支氣管內(nèi)活瓣;慢性阻塞性肺疾病;間接Meta分析;間接比較

【中圖分類號(hào)】R655 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.11.256

引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是成年人最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，也是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因之一[1]。除了產(chǎn)生大量醫(yī)療保健費(fèi)用外，慢性阻塞性肺病還在殘疾和生活質(zhì)量受損方面造成重大負(fù)擔(dān)。與許多導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因不同，慢性阻塞性肺病預(yù)計(jì)將在世界許多地方隨著吸煙率上升和人口老齡化而增加[2]。隨著支氣管鏡介入技術(shù)的發(fā)展和廣泛使用，2017年的《慢性阻塞性肺病診斷、管理和預(yù)防全球戰(zhàn)略報(bào)告》中推薦：對于重度COPD患者，采用內(nèi)鏡下肺減容術(shù)（endoscopic lung volume reduction， ELVR）比外科肺減容術(shù)（lung volume reduction surgery， LVRS）更安全[3]。

支氣管內(nèi)單向活瓣置入是近年來報(bào)道最多的ELVR方法。在無側(cè)支通氣的條件下，將單向閥活瓣通過ELVR置入到嚴(yán)重病變的肺葉支氣管內(nèi)，防止吸入空氣至目標(biāo)氣道，同時(shí)允許空氣從遠(yuǎn)端氣道呼出。目前臨床使用的有Zephyr Endobronchial Valve（EBV， Pulmonx公司）和Spiration Valve（IBV， Olympus公司）兩種氣管內(nèi)活瓣產(chǎn)品。臨床結(jié)果表明，支氣管內(nèi)單向活瓣置入安全性高并且可明顯改善肺功能、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量，但是這兩款產(chǎn)品在臨床使用的效果并沒有直接比較的文獻(xiàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。本研究采用間接比較Meta分析[4，5]的方法對兩者的臨床使用的有效性進(jìn)行比較。對國內(nèi)外2020年之前公開發(fā)表的有關(guān)EBV和IBV進(jìn)行ELVR治療的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了間接Meta分析，以對比兩種產(chǎn)品治療重度COPD的有效性。

1 材料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

在PubMed、Library of Congress、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫中根據(jù)事先設(shè)定好的檢索詞進(jìn)行檢索。檢索詞為：“Intrabronchial valve”、“Spiration Valve System”、“肺內(nèi)活瓣”、“Endobronchial valve”，“支氣管內(nèi)活瓣”，語言限制為英語或中文，時(shí)間限制為數(shù)據(jù)庫建立以來至今。

1.2間接Meta分析

間接比較通過干預(yù)措施A vs. C和干預(yù)措施B vs. C的結(jié)果，間接得出A vs. B的相對效果。采用間接比較的原因是因?yàn)槿狈﹄S機(jī)對照試驗(yàn)直接比較證據(jù)或有直接比較的原始研究，但這些研究數(shù)量較少或質(zhì)量較低[4]。本研究采用間接比較EBV和IBV的臨床使用有效性，采用相對危險(xiǎn)度（relative risk， RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，通過C干預(yù)措施計(jì)算A和B各自的相對危險(xiǎn)度等指標(biāo)，即RRab=RRac/RRbc。

1.3文獻(xiàn)入選即排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)。（2）研究對象：重度COPD患者。（3）干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組和對照組分別采用EBV（或IBV）治療及醫(yī)療護(hù)理（Medical care，MC）。（4）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：FEV1（第1秒用力呼氣量，forced expiratory volume in 1 second）提升15%;6MWD（六分鐘步行距離，Six-Minute Walk Distance）增加25m;SGRQ（圣喬治呼吸問卷，St George’s respiratory questionnaire）減少4分。

1.3.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非隨機(jī)對照試驗(yàn);（2）對照組不是醫(yī)療護(hù)理;（3）未報(bào)道完整的試驗(yàn)過程和隨訪調(diào)查結(jié)果;（4）其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終篩選出的文獻(xiàn)采用改良后的JADAD質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行評(píng)分（1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量），并提取數(shù)據(jù)。該研究不涉及倫理批準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

本研究使用軟件Stata/SE 15.0和R軟件進(jìn)行間接Meta分析并計(jì)算P值，以相對危險(xiǎn)度RR作為效應(yīng)指標(biāo)，并用95%置信區(qū)間表示，P<0.5是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的。異質(zhì)性的描述使用統(tǒng)計(jì)量I2，I2在25%～50%則為中度異質(zhì)性，<25%是低異質(zhì)性，高于50%是高度異質(zhì)性[7]。中低度異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）的情況下，采用固定模型;在高度異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%）的情況下，可采用隨機(jī)模型來描述RR[8]。采用ITC軟件[9]（加拿大衛(wèi)生藥品技術(shù)總署提供）對兩種產(chǎn)品治療COPD的療效進(jìn)行間接比較分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入和評(píng)分情況

對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀摘要、全文、排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入10篇文獻(xiàn)，其中7篇比較EBV和MC，3篇比較IBV和MC。文獻(xiàn)的基本信息和評(píng)分見表1。

備注：① FEV1提升15%;② 6MWD增加25m;③ SGRQ減少4分。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 主要有效性結(jié)果：FEV1

10個(gè)納入的RCT中，有9個(gè)研究以FEV1至少提升15%作為主要有效性結(jié)果，結(jié)果的數(shù)據(jù)見圖1。EBV vs. MC的研究中，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.18，I2=33%采用固定模型評(píng)價(jià)RR。圖1A的森林圖中說明[20]，包括了823位受試者的7組試驗(yàn)中，與醫(yī)療護(hù)理相比，放置EBV活瓣可有效提升患者的呼吸功能，該結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000<0.05）。IBV vs. MC的研究中，異質(zhì)性檢驗(yàn)應(yīng)采用隨機(jī)模型（P=0.08，I2=68%）評(píng)價(jià)RR。圖1B的森林圖中95%CI橫線與無效豎線（橫坐標(biāo)刻度為0）相交，認(rèn)為試驗(yàn)組指標(biāo)均數(shù)與對照組相等，試驗(yàn)因素（放置IBV活瓣）無效，即放置IBV活瓣和醫(yī)療護(hù)理在提升患者FEV1指標(biāo)方面的差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.082>0.05）。

A） EBV vs. MC;B） IBV vs. MC

2.2.2 主要有效性結(jié)果：6MWD

10個(gè)納入的RCT中，有7個(gè)研究以6MWD至少增加26m作為主要有效性結(jié)果，結(jié)果的數(shù)據(jù)見圖2。EBV vs. MC的研究中，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.03，I2=61%采用隨機(jī)模型評(píng)價(jià)RR。圖2A的森林圖中說明，包括了596位受試者的6組試驗(yàn)中，與醫(yī)療護(hù)理相比，放置EBV活瓣可有效增加患者6分鐘步行距離，該結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000<0.05）。圖2B為IBV vs. MC的研究的森林圖，95%CI橫線與無效豎線（橫坐標(biāo)刻度為0）相交，認(rèn)為試驗(yàn)組指標(biāo)均數(shù)與對照組相等，試驗(yàn)因素（放置IBV活瓣）無效，即在提升患者6MWD方面，放置IBV活瓣與醫(yī)療護(hù)理的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.252>0.05）。

2.2.3 主要有效性結(jié)果：SGRQ

10個(gè)納入的RCT中，有8個(gè)研究以SGRQ至少減少4分作為主要有效性結(jié)果，結(jié)果的數(shù)據(jù)見圖3。EBV vs. MC的研究中，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.32，I2=14%可采用固定模型評(píng)價(jià)RR。圖3A的森林圖中說明，包括了597位受試者的6組試驗(yàn)中，與醫(yī)療護(hù)理相比，放置EBV活瓣可有效增加減少SGRQ的評(píng)分，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000<0.05）。IBV vs. MC的研究中，采用隨機(jī)模型（P<0.01，I2=89%）評(píng)價(jià)RR。圖3B的森林圖95%CI橫線與無效豎線（橫坐標(biāo)刻度為0）相交，認(rèn)為試驗(yàn)組指標(biāo)均數(shù)與對照組相等，試驗(yàn)因素（放置IBV活瓣）無效，即在減少SGRQ評(píng)分方面，放置IBV活瓣和醫(yī)療護(hù)理的差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.598>0.05）。

2.3 間接比較

使用ITC軟件對EBV和IBV治療COPD的有效性進(jìn)行間接比較，以醫(yī)療護(hù)理作為對照組，做間接比較Meta分析，具體結(jié)果見表2。結(jié)果顯示，在提升患者FEV1（P=0.734）、6WMD（P=0.294）以及SGRQ（P=0.487）指標(biāo)方面，EBV和IBV對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們不能判斷EBV和IBV在有效性方面是否存在差異。

3 結(jié)果與討論

在治療COPD時(shí)，EBV與醫(yī)療護(hù)理相比能夠提高患者的呼吸功能、生活質(zhì)量等，IBV與醫(yī)療護(hù)理相比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但EBV和IBV的間接Meta分析結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），我們不能判斷EBV和IBV在有效性方面是否存在差異。

該研究結(jié)論可能受到某些偏倚的影響。本研究中兩組研究的文獻(xiàn)數(shù)均不足10篇，未做發(fā)表偏倚分析。由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，病例數(shù)較少，同時(shí)還存在隨機(jī)設(shè)計(jì)的不同，是否雙盲試驗(yàn)等，可能影響結(jié)局指標(biāo)評(píng)估結(jié)果，并且直接比較和間接比較也可能存在一些差異。因此，本研究評(píng)價(jià)結(jié)果尚有待于收集更多大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)予以證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]何權(quán)瀛，周新，謝燦茂， et al.慢性阻塞性肺疾病對中國部分城市患者生命質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的影響[J].中華結(jié)核和呼吸雜志， 2009.

[2]Feenstra T L， Genugten M L L V， Hoogenveen R T， et al. The impact of aging and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease： a model analysis in the Netherlands[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine， 2001， 164（4）： 590-596.

[3]Vogelmeier C F， Criner G J， Martinez F J， et al. Global Strategy for the Diagnosis， Management， and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine， 2017， 195（5）： 557-582.

[4]H C B. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Journal of clinical epidemiology， 1997， 6（50）.

[5]曾憲濤，曹世義，孫鳳， et al. Meta分析系列之六：間接比較及網(wǎng)狀分析[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 4（05）： 399-402.

[6]A R J. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary？[J]. Controlled clinical trials， 1996， 1（17）.

[7]魏麗娟，董惠娟. Meta分析中異質(zhì)性的識(shí)別與處理[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2006（4）： 449-450.

[8]劉從威，萬曉，黎志宏.骨科大手術(shù)中的靜脈血栓的預(yù)防：口服抗凝藥的系統(tǒng)回顧和間接比較[J].臨床藥物治療雜志， 2015， 13（03）： 33-40.

[9]李勝，張超，原瑞霞， et al.間接比較軟件簡介[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 15（03）： 362-366.

[10]Sciurba F C， Ernst A， Herth F J， et al. A randomized study of endobronchial valves for advanced emphysema[J]. N Engl J Med， 2010， 363（13）： 1233-44.

[11]Herth F J， Noppen M， Valipour A， et al. Efficacy predictors of lung volume reduction with Zephyr valves in a European cohort[J]. Eur Respir J， 2012， 39（6）： 1334-42.

[12]Davey C， Zoumot Z， Jordan S， et al. Bronchoscopic lung volume reduction with endobronchial valves for patients with heterogeneous emphysema and intact interlobar fissures （the BeLieVeR-HIFi study）： a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2015， 386（9998）： 1066-73.

[13]Klooster K， Ten Hacken N H， Hartman J E， et al. Endobronchial Valves for Emphysema without Interlobar Collateral Ventilation[J]. N Engl J Med， 2015， 373（24）： 2325-35.

[14]Valipour A， Slebos D J， Herth F， et al. Endobronchial Valve Therapy in Patients with Homogeneous Emphysema. Results from the IMPACT Study[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2016， 194（9）： 1073-1082.

[15]Kemp S V， Slebos D J， Kirk A， et al. A Multicenter Randomized Controlled Trial of Zephyr Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema （TRANSFORM）[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2017， 196（12）： 1535-1543.

[16]Criner G J， Sue R， Wright S， et al. A Multicenter Randomized Controlled Trial of Zephyr Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema （LIBERATE）[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2018， 198（9）： 1151-1164.

[17]Wood D E， Nader D A， Springmeyer S C， et al. The IBV Valve trial： a multicenter， randomized， double-blind trial of endobronchial therapy for severe emphysema[J]. J Bronchology Interv Pulmonol， 2014， 21（4）： 288-97.

[18]Criner G J， Delage A， Voelker K， et al. Improving Lung Function in Severe Heterogenous Emphysema with the Spiration Valve System （EMPROVE）. A Multicenter， Open-Label Randomized Controlled Clinical Trial[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2019， 200（11）： 1354-1362.

[19]Li S， Wang G， Wang C， et al. The REACH Trial： A Randomized Controlled Trial Assessing the Safety and Effectiveness of the Spiration（R） Valve System in the Treatment of Severe Emphysema[J]. Respiration， 2019， 97（5）： 416-427.

[20]劉關(guān)鍵，吳泰相. Meta-分析的森林圖及臨床意義[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志， 2004（3）： 198-201.