基于關(guān)聯(lián)規(guī)則探討膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎外用中藥的研究

俞泓波，茍海昕，劉苗苗，吳弢

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院傷外科，上海20040

膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎（knee traumatic synovitis）是臨床常見的滑膜無菌性炎癥，多為急性膝關(guān)節(jié)部位損傷引起，其臨床表現(xiàn)主要為患側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及關(guān)節(jié)活動受限[1]。若急性期失治，可能轉(zhuǎn)變成慢性的滑膜炎癥，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)功能障礙，嚴重者將影響生存質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于該病的治療以固定抽液、局部鎮(zhèn)痛、口服非甾體類藥物等對癥治療為主[2]，不良反應(yīng)較多，對合并多種慢性疾病的中老年人有很多局限性[3，4]。另一方面，中醫(yī)學(xué)認為膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎屬于“傷筋病”、“痹病”的范疇，可通過外用中藥局部活血化瘀、消腫止痛進行治療[5，6]。為總結(jié)分析膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎在臨床上外用中藥的治療經(jīng)驗，進一步探索其外用藥治法規(guī)律，為臨床辨證及遣方用藥提供理論參考，本文基于經(jīng)典數(shù)據(jù)挖掘算法Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則及頻繁項集原理[7]，對近30年主流數(shù)據(jù)庫中膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎外用中藥文獻進行整理研究，運用計算機數(shù)據(jù)挖掘能力，更科學(xué)準確地總結(jié)規(guī)律，以期為相關(guān)研究和復(fù)方中藥開發(fā)提供支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與采集 檢索分析1990年1月到2020年6月中國醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)（Wan Fang data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）中獨立使用中藥外用（包括外敷、外洗、外熏）治療膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎的臨床研究。本次數(shù)據(jù)挖掘的膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎診斷依據(jù)遵循指南共識[8]，初步檢索結(jié)果198 篇文獻，去重，剔除文中中藥表述不清、內(nèi)容不全、實驗研究、非成人文獻，剩余文獻72 篇，方劑72 首，中藥149 味。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范及標準化處理 中藥名、性味、功效根據(jù)《中藥學(xué)》、《中華人民共和國藥典》（2015年版）進行規(guī)范、建庫、數(shù)據(jù)預(yù)處理及統(tǒng)計分析。將匯總中藥編入EXCEL，建立數(shù)據(jù)庫。以上資料經(jīng)過預(yù)處理，并經(jīng)復(fù)核結(jié)果一致方可繼續(xù)數(shù)據(jù)分析。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法 數(shù)據(jù)挖掘通過將大型數(shù)據(jù)庫中看似無關(guān)的數(shù)據(jù)進行歸納、整理、統(tǒng)計、分析、處理，并通過計算機運算、學(xué)習(xí)、識別等諸多方法來實現(xiàn)，是從大量原始數(shù)據(jù)中提取人們感興趣的、隱含的、未知的、具有潛在應(yīng)用價值的信息和知識[9]。

1.3.1 頻繁項集與Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則 Apriori 算法為數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域的經(jīng)典布爾規(guī)則運算法，主要用于挖掘單維、單層數(shù)據(jù)，其核心價值在于運算頻集的遞推算法。關(guān)聯(lián)規(guī)則有兩個重要標志，支持度是同時觀察到兩件事出現(xiàn)的概率，置信度為出現(xiàn)一件事時同時出現(xiàn)另一件事的概率。關(guān)聯(lián)規(guī)則的步驟首先在大量原始數(shù)據(jù)中找到頻繁出現(xiàn)的項的集合，進一步從頻繁項集[10]（支持度（support）≥已知設(shè)定的最小支持度(min sup)的集合）中挖掘最高置信度（置信度（confidence）≥已知設(shè)定的最小置信度(min con)）。關(guān)聯(lián)規(guī)則(association rule) 就是將大量數(shù)據(jù)集中，并從其中尋找出不同項目集合的隱含關(guān)系，并找出滿足最小支持度（min sup）和可信度(min con）的項目集合，并分析之間的關(guān)系[11]。

1.3.2 分析步驟 運用EXCEL2016 對藥味進行頻次統(tǒng)計，選取高頻中藥，采用Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，運用Weka3.8.4軟件對已知中藥進行頻繁項集分析及關(guān)聯(lián)分析，為深入挖掘藥物之間關(guān)系，設(shè)定最小支持度為10%。項集即項的基本集合，亦是指組方中藥的集合，2 味中藥組成集合為藥對，3 味中藥集合為藥團，4 味及以上中藥組成的藥物集合則為藥組，進而對經(jīng)運算后的結(jié)果進行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果分析

2.1 數(shù)據(jù)挖掘及頻次分析 經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘，本次所有組方去重后共納入72 首，涉及中藥149 味，累計使用藥物總頻次752 次，平均每張組方用藥約10 味，出現(xiàn)頻次高于10 次的中藥有24 味，常用藥物頻數(shù)統(tǒng)計見表1。從表1中可知各組方中用藥頻數(shù)排第1 位是沒藥，用藥頻數(shù)35 次，應(yīng)用率4.65%。其次是乳香、黃柏、紅花、大黃等。

表1 72 張組方中常用中藥頻數(shù)統(tǒng)計

2.2 Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)分析 選取高頻中藥24 味進行數(shù)據(jù)預(yù)處理，納入71 條組方信息（其中1 組不含高頻藥味剔除）信息錄入后，導(dǎo)入WEKA-Associate-choose（選擇算法的參數(shù)設(shè)置：-I-N 10-T 0-C 0.8-D 0.05-U 1.0-M 0.1-S-1.0-c-1。）進行運算。本輪數(shù)據(jù)分析共生成頻繁二項集25 個、頻繁三項集8 個，最佳規(guī)則10 個，（見表2、3、4）。從表2中可各組方中藥對頻數(shù)排第1 位是沒藥-乳香，藥對使用頻數(shù)29 次。接下來是紅花-當歸、沒藥-紅花、乳香-黃柏、黃柏-大黃。表3各組方中排名前列均為沒藥-乳香配伍他藥的藥組，頻數(shù)排第1 位的是沒藥-乳香-黃柏，使用頻數(shù)14次。表4原數(shù)據(jù)包含71 個實例，24 個屬性，進行了17 輪搜索，從表4中可觀察提升度超過2.15 且頻次在前10 位的藥物之間的聯(lián)系。當沒藥、大黃組合時，出現(xiàn)乳香的概率100%，提升度2.29，表明在使用沒藥、大黃的方劑中可傾向性使用乳香，以此類推。

表2 藥對的頻繁二項集結(jié)果（前5 位）

表3 藥對的頻繁三項集結(jié)果（前8 位）

表4 藥對與藥物之間關(guān)聯(lián)關(guān)系（Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則）

3 討論

膝關(guān)節(jié)常因跌打損傷致滑膜受傷產(chǎn)生大量滲出液，使關(guān)節(jié)液的吸收與分泌失衡，關(guān)節(jié)腔液壓增高，膝關(guān)節(jié)局部靜脈網(wǎng)、淋巴管組織液回流受阻，最終形成創(chuàng)傷性滑膜炎[12]。中草藥外用是中醫(yī)藥治療該病的常用療法，具有簡、便、效、廉的特點[13]。

作為使用頻率最高的藥對，沒藥、乳香“皆能止痛，消腫生肌”（《本草綱目》）。乳香能入一切膏藥，有長肌長肉之功，可定諸經(jīng)之痛。引元代楊清叟語:“凡人筋不伸者，敷藥宜加乳香，其性能伸筋。”沒藥不僅能入十二經(jīng)絡(luò)，更能散積聚之氣，又兼能溫腎，使氣血相通，推陳置新。乳香、沒藥配伍由來許久，為傷科常用之圣藥。清《得配本草·木部》中總結(jié)：“乳香功專活血而定痛，沒藥功專散血而消腫。”外傷后常因氣滯而致血淤，氣血淤滯則經(jīng)絡(luò)受阻，經(jīng)絡(luò)阻塞而腫痛生。乳香、沒藥可通阻塞部位之氣血，消淤滯于無形。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，乳香提取物具有抗氧化、抗?jié)儭⒖寡椎人幚碜饔肹14]；沒藥提取物亦有顯著鎮(zhèn)痛性能，其機制可能是由于抑制大腦疼痛受體以及抑制前列腺素釋放產(chǎn)生[15]。因此，“乳香、沒藥二藥并用，為宣通臟腑，流通經(jīng)絡(luò)之要藥。”（《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》）

黃柏性味寒苦，可清熱燥濕、療毒斂瘡，長于治療下焦?jié)駸岵　游飳嶒灡砻鞔S柏煎劑能夠緩解炎癥模型小鼠耳廓腫脹程度，減少大鼠肉芽組織中單核細胞、巨噬細胞的產(chǎn)生[16]；還可作為抑菌藥物使用，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌有不同程度的抑制作用[17]，對沙眼衣原體也有抑制作用[18]。大黃雖為攻下類中藥，卻能瀉熱導(dǎo)滯，消腫祛淤，能顯著改善大鼠的全血粘度、凝血功能等，改善微循環(huán)障礙，消腫止痛[19、20、21]。故《神農(nóng)本草經(jīng)》中云:“大黃下淤血，破癥瘕，積聚。”大黃-黃柏配伍既可通六腑祛濕熱，又可活血解毒，使有形之邪得以排出，邪去則自安[22]。乳香、沒藥配黃柏，加強組合清熱活血消腫之力，且黃柏走下焦，可使藥效下行，直達病所。乳香-沒藥-大黃作為藥組，加強對炎癥滲出物所引起的腫脹進行吸收，行活血祛淤，消腫止痛之效。

當歸-紅花藥對使用頻次僅次于乳香-沒藥組合，常見于名方如當歸紅花湯、桃紅四物湯、補陽還五湯等，是常用中藥藥對。兩者配伍后作用為補血養(yǎng)血，活血化淤。實驗表明當歸-紅花合并煎煮后有增效作用[23]，且當兩者配伍比例接近時活血效應(yīng)最佳[24]。當歸養(yǎng)血活血，其氣輕而味辛，補中有動，行中有補，為血中之氣藥，配伍乳香、沒藥，祛淤不傷血，活血不留淤。紅花功效活血祛淤，通絡(luò)止痛，配伍之后活血力更猛，又無礙于新血生及組織的修復(fù)。

伸筋草長于祛風(fēng)濕補筋骨，其富含的生物堿成分毒性小、效價高[25、26]，顯著抑制關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)腫脹及滑膜炎[27、28]。牛膝補腎活血，利水通經(jīng)，引藥下行。配伍乳香沒藥之后，可增強活血消腫補益之能。細辛止痛力強，治“百節(jié)拘攣，風(fēng)濕痹痛”，配伍后可祛皮里膜外之寒痰。姜黃一味專治淤腫疼痛，能顯著改善大鼠疼痛行為，對血漿黏度和全血黏度有調(diào)節(jié)作用，配伍乳香、沒藥可增強單藥止痛能力[29、30]。

從外用中藥功效來看，急性期多用活血化瘀、消腫止痛、清熱燥濕之品。損傷初期，淤血內(nèi)阻于膝，導(dǎo)致膝部氣血凝滯，經(jīng)脈不通，不通則痛，氣行則水行，氣滯則水停，血淤與水濕相搏而聚于關(guān)節(jié)，使關(guān)節(jié)局部腫痛，血淤氣滯化熱，出現(xiàn)關(guān)節(jié)熱痛。使用活血化瘀藥祛淤通滯，清熱燥濕藥瀉火除濕，使水濕等有形之邪與邪熱、淤血從體內(nèi)排出，從而使關(guān)節(jié)功能得以恢復(fù)。

通過計算機網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)挖掘，經(jīng)Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出相應(yīng)結(jié)果說明常用驗方及藥味之間的強關(guān)聯(lián)性，總結(jié)經(jīng)驗以期發(fā)掘潛在的藥物配伍。