卵巢混合性生殖細胞瘤1例并文獻復習

陳春林，陳 思，陳 路，王焱皙，鄧高丕

卵巢混合性生殖細胞瘤(mixed germ cell tumor, MGCT)屬于臨床較為罕見的高度惡性腫瘤，起源于卵巢原始生殖細胞，包含兩種或兩種以上的生殖細胞瘤成分，WHO(2014)生殖器官腫瘤分類將其歸為卵巢非上皮性腫瘤中的生殖細胞腫瘤。本文現報道1例MGCT的臨床特點、組織學形態、免疫表型及治療，并復習相關文獻，為提高臨床與病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，16歲，因下腹疼痛3周余，彩超發現盆腔占位1天，2017年11月29日于湖北省宜昌市中心人民醫院就診，3周前無明顯誘因出現下腹疼痛，按壓時疼痛加劇，無頭暈、發熱，無尿頻、尿急，無腹脹、腹瀉、黑便、里急后重、大便干結等癥狀。彩超示：子宮稍小，雙側卵巢顯示不清，盆腔混合回聲包塊(大小11.5 cm×7.7 cm)，形態不規則，內回聲不均，以實性為主，另可見多個不規則強回聲光團。既往史、家族史均無特殊。患者月經未來初潮。實驗室檢查：HCG(11 880.0 mIU/mL)及AFP(>1 210 ng/mL)顯著升高。子宮、附件平掃增強MRI示：盆腔囊實性占位，大小11 cm×6.6 cm×10.2 cm，以實性為主伴出血(圖1)。CT增強示：雙肺紋理增多，雙肺見多發大小不等結節狀高密度影，考慮轉移，建議復查(圖2)。余部位影像學檢查無異常。患者于2017年12月3日行剖腹探查術，術中見右側卵巢巨大實性腫瘤，大小15 cm×15 cm×12 cm，部分呈結節狀。右側輸卵管、部分大網膜、腸管、右側盆腔壁與腫瘤粘連。腫瘤周圍組織未見轉移結節，并行右側附件切除+左側輸卵管系膜囊腫切除+右盆壁結節切除+部分大網膜切除+盆腔粘連松解術。

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1.2 方法標本經10%中性福爾馬林固定12 h，多點取材，常規脫水及石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色及免疫組化SP法染色，光鏡下觀察。

2 結果

2.1 眼觀右側附件包塊1個，大小13 cm×12 cm×12 cm，輸卵管一條長15 cm，最粗管徑2 cm，大部分區域管腔擴張，局部區域管腔呈暗紅色，實性，輸卵管下可見灰黃、灰紅色結節樣物，大小12 cm×11 cm×8 cm，剖開呈多結節狀，囊實性，實性區域呈灰白、灰黃色，質中，囊性區域內含暗紅色液體，腫物累及輸卵管(圖3)。

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2.2 鏡檢該腫瘤為生殖細胞來源腫瘤，包含4種生殖細胞腫瘤成分。(1)卵黃囊瘤成分：腫瘤組織為網狀或微囊狀結構，內襯單層扁平或立方瘤細胞；瘤細胞胞質透明或雙染性，細胞核深染，并可見S-D小體、嗜酸性小球及腺樣結構(圖4)。(2)實性未成熟性畸胎瘤成分：見未成熟神經組織及軟骨組織(圖5)。(3)滋養葉細胞腫瘤成分：出血壞死區邊緣可見少量絨毛膜癌成分，未見胎盤絨毛結構(圖6)；間質纖維素聚積，可見血管侵犯現象。(4)無性細胞瘤成分：瘤細胞排列成巢團狀或條索狀，周圍繞以纖細的纖維性間隔，伴淋巴細胞浸潤；瘤細胞體積較大，呈多角形，細胞大小較一致，胞膜清晰，胞質豐富而透明，核膜清晰，核染色質呈空泡狀，并可見清晰的核仁，核分裂象多見(圖7)。

2.3 免疫表型卵黃囊瘤成分中AFP(圖8)、SALL4、Glypican-3均陽性；實性未成熟性畸胎瘤成分的未成熟神經組織中S-100、GFAP均陽性；絨毛膜癌成分中HCG、CK(AE1/AE3)、CD10、PLAP均陽性；無性細胞瘤成分PLAP、CD117、OCT-3/4、D2-40均陽性；其余抗體Calretinin、Inhibin、EMA均陰性。

2.4 病理診斷右側卵巢MGCT，其主要包含成分有卵黃囊瘤、實性未成熟性畸胎瘤(可見少量未成熟神經組織及軟骨組織)、滋養葉細胞腫瘤(非妊娠絨毛膜癌)及無性細胞瘤；同側輸卵管可見腫瘤累犯(以絨毛膜癌成分為主)。其中，卵黃囊瘤占50%，實性未成熟性畸胎瘤占30%，非妊娠絨毛膜癌占10%，無性細胞瘤占10%。

2.5 隨訪術后患者接受6個療程BEP方案化療，隨訪6個月，一般情況良好，盆腔腫塊無復發，肺部轉移瘤體積與前期相比減小。

3 討論

女性卵巢生殖細胞腫瘤來源于卵巢生殖細胞在不同發育階段的致病性轉化，占女性卵巢腫瘤的20%～25%[1]，絕大多數是良性成熟性畸胎瘤，惡性生殖細胞腫瘤只占2%～5%[2]。惡性生殖細胞腫瘤多數情況下單獨存在，但有約8%的機會混合存在[3]，此時稱為卵巢MGCT：即包含2種或2種以上的生殖細胞瘤成分，屬于較為罕見的高度惡性腫瘤，其最常見的成分是無性細胞瘤，其次是卵黃囊瘤和未成熟性畸胎瘤，絨毛膜癌較少見[4]。本例中可見4種惡性生殖細胞腫瘤成分則極為罕見。MGCT絕大多數發生于兒童和年輕女性，發病中位年齡11～23歲[5-7]，也有發生于絕經后女性的報道[2]。卵巢MGCT早期臨床診斷困難，臨床表現無特殊性，癥狀隱匿，偶可表現腹痛，因此發現腫塊的體積較大，平均直徑可達15 cm[8]；術前檢查可有AFP、HCG升高。卵黃囊瘤及惡性畸胎瘤可產生大量AFP，絨毛膜癌及胚胎癌因滋養細胞高度增生，可產生大量β-HCG，兩者可作為監測該類腫瘤治療及預后的重要標志物。術后病理檢測是診斷MGCT的金標準，而MGCT各成分的正確診斷及分期與患者的治療及預后關系密切[1,4]，因此必須對大體標本仔細檢查，廣泛取材。MGCT大體形態取決于腫瘤成分：如卵黃囊瘤含有小的囊腫，經常有壞死區；而無性細胞瘤呈魚肉狀，質嫩，灰白或褐色；絨毛膜癌常有大片的出血和壞死，且易侵犯血管，早期可發生對鄰近組織的侵犯及遠處轉移；實性未成熟性畸胎瘤可見未成熟神經組織，質地常較細嫩。免疫組化檢測對診斷及鑒別診斷有輔助意義[3,9]：如無性細胞瘤表達PLAP、CD117、SALL4、OCT-3/4、D2-40；卵黃囊瘤表達AFP、Glypican-3、SALL4；絨毛膜癌表達HCG；未成熟畸胎瘤中未成熟神經組織表達GFAP、S-100蛋白等。

鑒別診斷：(1)混合性生殖細胞-性索間質腫瘤伴惡性生殖細胞腫瘤變異型；(2)性腺母細胞瘤伴惡性生殖細胞變異型。當以上兩種腫瘤中的原始生殖細胞有高度惡性變異時，鑒別可依靠臨床表現，如有無女性的男性化特征、Turner綜合征，實驗室檢查促性腺激素及雌、雄激素的變化情況，以及性索間質成分的組織學形態和免疫組化標記等。

MGCT的治療主要是手術結合術后化療，目前推薦保留生育功能的手術治療，即保留子宮且只進行患側的輸卵管-卵巢切除術，因為切除子宮及雙側附件并不會改變預后，部分研究表明即使是對手術病理分期較高的患者也可采用該治療方法[10]。Nasioudis等[11]研究表明當腫瘤組織學類型差異無顯著性時，行子宮切除術患者與未接受子宮切除術患者的總生存期(overall survival, OS)無差異。Zhao等[12]認為更廣泛的切除可以提高臨床緩解率，但并未提高患者的生存率。Zhao等[13]認為治療取決于腫瘤的組織學類型，生育能力保留手術對于無性細胞瘤患者是安全的，但在卵巢原發性絨毛膜癌患者中應慎重考慮。MGCT對化療敏感，現最常用的化療方案為BEP(博來霉素、依托泊苷、順鉑)方案。不同成分及比例的MGCT化療方案無差異。國際生殖細胞共識分類指出MGCT預后差，OS為45%～50%。Mahdi等[14]報道MGCT的OS為87%。目前，MGCT尚無統一的預后評價體系，但現有的研究表明腫瘤大小、組織學類型(不同成分及比例)、腫瘤分期與預后密切相關，也有研究表明高水平的AFP、HCG表達提示患者預后不佳。Terenziani等[7]報道39例卵巢惡性生殖細胞腫瘤，包括26例無性細胞瘤，13例未成熟畸胎瘤伴血清AFP水平升高，均采用BEP方案化療3周期，預后良好，僅有1例出現進展性疾病，此例患者為未成熟性畸胎瘤且AFP水平升高，臨床分期為Ⅳ期。

MGCT起病隱匿，癥狀無特異性，臨床易誤、漏診，病理檢查和診斷對患者的治療和預后有重要意義，需廣泛取材并報告組織學類型及比例，指導臨床用藥，早期診斷、及時化療可以延長患者生存期。本例可見4種惡性生殖細胞腫瘤成分，且臨床分期晚(Ⅳ期)，臨床罕見，對其長期隨訪可為這類患者用藥及預后判斷提供參考。