胃型子宮頸原位腺癌2例臨床病理分析

王文珊，石海燕，呂炳建

近年來，一類具有胃型分化特征的子宮頸良性和惡性腺體病變逐漸被大家關注[1]。但胃型腺體病變的癌前病變仍未得到很好的闡述。子宮頸胃型原位腺癌(gastric-type adenocarcinoma in situ, gAIS)是新近報道的子宮頸原位腺癌的一種特殊類型[2]，目前，對該病變的臨床病理特征和生物學行為尚未充分認識。本文報道2例非HPV相關的子宮頸gAIS，以進一步擴展對這一子宮頸腺體癌前病變的認識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1，44歲，因子宮頸接觸性出血就診。子宮頸液基細胞學檢查無異常。本院行陰道鏡下子宮頸活檢提示腺上皮異型增生，后續在外院行子宮頸錐切術。例2，56歲，因經期延長伴經量增多7個月，門診以“子宮腺肌癥”入院。術前子宮頸液基細胞學檢查報告“非典型腺細胞，無具體指定(AGC-NOS)”，子宮頸活檢病理報告“子宮頸黏膜慢性炎，局部腺體伴幽門腺化生及不典型增生”。遂行子宮全切術+雙側附件切除術。2例HPV E6/E7 mRNA檢測(Aptima)均陰性。

1.2 方法標本均經10%福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡檢查。免疫組化染色采用EnVision兩步法，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書。所用抗體包括Ki-67、p16、p53、CK7、CK20、MUC-6、ER、PR、PAX2。

2 結果

2.1 眼觀例1為子宮頸活檢組織。例2為子宮全切標本，大小12 cm×10 cm×7 cm，肌層厚4 cm，肌層切面見條紋增粗，子宮頸大小2 cm×2.5 cm×2 cm，黏膜面光，切面無殊。

2.2 鏡檢子宮頸黏膜內腺體分布正常，部分腺體內折，局部呈微乳頭狀突起。腺上皮細胞復層排列，極向紊亂。細胞邊界清晰，細胞質豐富，嗜酸性、粉染或泡沫樣。例1，細胞輕度異型，細胞核輕微增大、深染，核分裂象罕見(圖1)。例2，細胞異型性較大，細胞核增大、深染，核膜不規則，核仁較明顯，偶見核分裂象和凋亡小體(圖2)。偶見杯狀細胞。2例病變周圍均可見單純性胃腺化生(simple gastric metaplasia, SGM)，腺體由柱狀細胞構成，細胞核位于基底，無異型，細胞質豐富、透亮，邊界較清楚。例2呈多灶、跳躍分布。

①②③④

2.3 免疫表型2例MUC-6均陽性(圖3)，ER、PR、p16、PAX2陰性，Ki-67增殖指數30%～40%(圖4)，例2 p53彌漫強陽性(“突變型”表達)。SGM中MUC-6強陽性。

2.4 病理診斷子宮頸胃型原位腺癌。

2.5 隨訪例1術后隨訪4個半月，例2術后隨訪5個月，目前情況均良好。

3 討論

子宮頸癌篩查技術的普及使得子宮頸癌的總體發病率呈下降趨勢，但是子宮頸腺癌的發病率相對升高。根據與高危型HPV感染的關系，子宮頸腺癌可分HPV感染相關與不相關兩大類[3]。大多數子宮頸腺癌與高危型HPV感染相關，原位腺癌是HPV相關子宮頸腺癌明確的癌前病變。10%～20%的子宮頸腺癌與高危型HPV感染無關，其中大多數為胃型腺癌。胃型腺癌形態學多樣，包括分化好的微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma, MDA)和分化差的非微偏離腺癌，胃型腺癌的癌前病變迄今并不十分明確。子宮頸胃型分化腺體病變包括A型隧道狀腺叢、葉狀增生、不典型葉狀增生和胃型腺癌等一組病變。其中，不典型葉狀增生和胃型腺癌的發生關系密切[4]。近來，人們認識到一類新的子宮頸胃型腺癌前驅病變，Talia等[2]在2017年將其命名為gAIS。gAIS非常少見，文獻報道僅10余例[5-7]。目前對于gAIS形態特征認識還不充分，容易漏診和誤診。在此，本文報道2例子宮頸gAIS，以拓展對其的認識。

gAIS患者年齡25～74歲，平均53歲。病變通常位于或緊鄰子宮頸移行區。子宮頸黏膜內腺體保留原有分布及形態，上皮被具有胃型(幽門腺)分化的腺上皮取代，細胞質豐富，嗜酸性、粉染或泡沫樣，細胞邊界較清楚，半數以上病例可有數量不等的腸型上皮。上皮出現類似于不典型葉狀增生的異型性，包括細胞核增大、核形不規則、核仁明顯、染色質增粗、細胞極向喪失、偶見核分裂或凋亡小體、腺體內折或具有纖維血管間質的乳頭樣結構等[2]。細胞異型程度不一，大多比較輕微。免疫組化胃幽門黏液標記MUC-6和HIK1083陽性，ER、PR陰性，Ki-67增殖指數高低不一(1%～40%)，多數病例p53呈突變型表達模式。gAIS與高危型HPV感染無關，p16呈斑片狀陽性或陰性，HPV分子檢測均陰性。

gAIS需與子宮頸普通型原位腺癌、不典型葉狀增生、MDA等鑒別。gAIS和普通型原位腺癌均為子宮頸腺上皮內病變，但普通型原位腺癌腫瘤細胞胞質缺乏胃型分化特征，細胞異型性明顯，腺腔緣核分裂和細胞凋亡較常見，p16彌漫強陽性，高危型HPV檢測陽性。gAIS、不典型葉狀增生和MDA均有胃型分化特征和不同程度的細胞異型性。與非典型葉狀增生不同的是，gAIS缺乏由叢狀增生的小腺體圍繞一個擴張導管形成小葉的結構特征。MDA是分化極好的胃型腺癌，由大小不等、形狀各異的“雞爪樣”腺體組成，任意浸潤子宮頸壁，常達間質深部。MDA的細胞異型性和間質反應往往輕微而局限，其與gAIS最主要的區別在于病變位于子宮頸間質內的深度超過正常腺體，或病變腺體接近厚壁血管，如果出現脈管和神經累犯也可以支持惡性診斷。而gAIS病變僅局限于先前存在的正常頸管上皮，保留子宮頸腺體原有正常結構，無間質浸潤，亦無脈管和神經累犯。

本組2例病變與上述gAIS病理特征符合，此外還有兩點發現值得關注。例1腺上皮細胞僅有輕度異型，易被忽略。Talia等[2]也發現大多數gAIS(8/9)為低級別細胞異型。這使得gAIS與SGM、子宮頸葉狀腺增生等伴胃型分化的良性腺體病變鑒別較為困難，因為這些病變的免疫表型多有重疊。本組2例gAIS均不表達PAX2。PAX2是維持午非氏管、腎及苗勒氏管發育與分化的重要轉錄因子，其在正常子宮頸腺上皮、隧道樣腺叢、輸卵管化生、子宮頸葉狀增生中呈陽性，而在大多數原位腺癌、普通型腺癌、胃型腺癌等子宮頸惡性腺上皮病變中表達缺失[8-9]。因此，PAX2表達丟失有助于gAIS的診斷。本文例2呈多中心、跳躍性分布的特點，這在文獻中未曾報道。Talia等[2]報道的9例gAIS中3例病變延伸到子宮下段，其中2例累及子宮內膜。鑒于gAIS這些生長特點，加之胃型腺癌預后總體較差，易發生腹腔、大網膜等部位轉移[10-11]，作者認為對于單純子宮頸錐切的gAIS患者，即使手術切緣陰性，仍建議長期隨訪。對于沒有生育需求的患者，建議切除子宮以降低復發風險。

總之，gAIS是一類與非HPV感染相關的少見子宮頸腺上皮原位病變。提高對該病變臨床病理特征及鑒別診斷的準確認識，可避免漏診和過度診斷。目前對該病變的臨床轉歸、發病機制和分子機制并不十分清楚，因此還需要多中心大樣本的深入探究。