細胞蠟塊診斷甲狀腺乳頭狀癌遠處胸水轉移1例

鄭 軍，朱 霞, 2，金宇飚

患者男性，71歲，2003年因發現甲狀腺結節在外院行手術治療(具體不詳)，術后病理示(左側甲狀腺)乳頭狀癌，侵及周圍軟組織，26枚淋巴結中1枚查見癌轉移。2008年1月行PET-CT檢查示：C7、右側肩胛骨、右側股骨骨轉移；雙肺多發結節，轉移可能性大。于2018年1、6月分別口服131碘化鈉150 mCi治療。患者因“肺部結節”分別于2009、2010年行“r-刀治療”，治療后肺部結節縮小。2013年11月因“肩關節疼痛”行MRI檢查，結果顯示右肩部軟組織影，考慮轉移瘤。遂分別于2013年12月、2014年2月口服131碘化鈉200 mCi，并行125碘粒子13粒，治療后肩部不適明顯好轉。2016年7月，患者因間斷胸悶11個月入院。11個月前出現胸悶、氣促，活動后加重，伴咳嗽、咳痰(白黏痰)，外院檢查胸腔彩超發現右側胸腔積液，給予胸腔閉式引流后，胸悶癥狀減輕，胸水病理涂片中見可疑瘤細胞。給予胸腔內注入“甘露聚糖肽、恩度、卡鉑”，癥狀減輕。現患者再次感胸悶，遂入我院就診。我院超聲提示右側胸腔少量積液(圖1)。

圖1 胸部超聲提示右側胸腔少量積液

病理檢查眼觀：送檢血性液體300 mL，無凝塊。制作成傳統細胞涂片、液基薄層細胞學(TCT)及細胞蠟塊HE切片。鏡檢：傳統涂片及TCT鏡下均見多量腫瘤細胞，排列緊密，聚集成細胞團，胞質稀少、嗜酸，核深染，圓形或多邊形，核質比高(圖2)。細胞蠟塊HE切片中見腫瘤細胞排列成腺腔及乳頭樣結構，細胞核中度不典型性(圖3)。免疫表型：CK19(圖4)、Galectin-3(圖5)、TG、TTF-1、CK7、EGFR、p53均(+)，Calretinin、D2-40(間皮+)，SPA、CA125、CK20、HBME-1均(-)，Ki-67增殖指數<15%。基因檢測結果顯示BRAFV 600E突變型。

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病理診斷：結合免疫表型及病史，符合腺癌、甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)來源。

討論甲狀腺癌是近20多年發病率增長最快的實體惡性腫瘤，年均增長6.2%[1]。目前已占女性惡性腫瘤的第5位[2]。甲狀腺癌病理學類型包括PTC、甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)、未分化型甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)和甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)等。其中，PTC占85%～90%，FTC占5%，MTC占4%，其余為ATC等其他惡性腫瘤[3]。

超聲引導下細針穿刺細胞學檢查(fine needle aspiration cytology, FNAC)是目前公認的術前診斷最可靠的方法之一。

其中PTC常用的診斷依據：(1)細胞排列呈乳頭樣、單層合胞體狀；(2)毛玻璃樣核；(3)核溝、核內假包涵體、砂粒體等。手術通常是PTC的一線治療方法。對于高風險患者，通常建議術后口服放射性碘，降低術后復發率，提高患者生存率。對于癌癥因不再攝入碘的患者，建議可使用酪氨酸激酶抑制劑、BRAF抑制劑等靶向藥物[4]。本例患者隨訪1年仍有胸悶、氣促癥狀，僅間斷行胸腔引流改善，未再進行其他治療。

早期認為PTC術后復發風險較低，手術后20年存活率為99%[5]。然而，Grogan等[6]對269例患者進行回顧性研究發現，在長期隨訪期間超過25%的患者PTC復發；另外11%的患者PTC復發發生在治療后超過20年，因此建議對PTC患者應進行終生隨訪。在復發的病例中，易早期發生頸部淋巴結轉移，但預后一般較好，10年生存率接近95%，臨床上鮮少表現為強的侵襲性[7]。另外預后不良因素包括患者年齡大、男性、瘤體直徑超過1 cm和甲狀腺外生長等[8]。

大量分子遺傳改變的研究顯示，70%的PTC發生了RET染色體重排或RAS、BRAF原癌基因的點突變等，同時突變后可能進一步導致PTC的許多不同變體[9]。這種突變體的高激酶活性可能導致PTC的遺傳不穩定，并介導其進展為更具侵襲性的腫瘤[10]。與遺傳分析相比，miRNA作為PTC生物學標志物應用的研究相對較少。miRNA的失調與腫瘤的病理過程相關，也與腫瘤的轉移和侵襲性有關[11]。已有多篇報道證實，PTC與眾多miRNA(如miR-146b、miR-221、miR-222)的過表達相關。這些miRNA的表達上調與腫瘤侵襲性如包膜外侵犯、復發、轉移、BRAF突變等有較大的相關性[12]。

蛋白質組學也越來越多地應用于PTC的診斷和預后判斷。目前應用比較多的有Galectin-3、HBME-1、CK19，三者聯合使用的敏感性、特異性達85%、97%[13]。但仍存在假陰性、假陽性，故仍需深入研究高特異性的標志物，提高診斷正確率，改善患者預后。

我院近10年來僅發現這1例PTC伴遠處轉移的病例，最終診斷通過脫落細胞學檢查結合細胞蠟塊切片的免疫表型、分子病理等技術。細胞學檢測不再只是通過傳統的涂片及細胞蠟塊HE切片，也能通過免疫表型及分子檢測手段做出精確的診斷，以指導精準治療，突破了傳統手段的局限性。