脊柱原發性軟組織Rosai-Dorfman病1例

冷 雷，劉 楨，華 興

患者男性，24歲，因腰背痛伴雙下肢麻木3周入院，無明顯誘因出現腰背部疼痛，疼痛向臀部放射，伴雙下肢牽扯痛及麻木感，間斷發作，晨起較輕，活動久坐后加重等。腰椎平掃+增強MRI示腰2～5水平椎管內硬膜外占位并延硬膜蔓延生長，腰4椎體椎弓棘突骨質破壞，考慮腫瘤，淋巴瘤可能(圖1)。實驗室檢查：血清腫瘤標志物CA724、AFP、CEA、CA125、CA199、CA153、NSE及非小細胞肺癌原均未見明顯異常；血清IgG水平正常。手術切除椎管內腫物：術中探查見腫物呈暗黃色魚肉狀，位于腰2～5硬膜外呈包裹性生長，延硬膜蔓延，向兩側伸入腰3/4椎間孔內，將其盡量完整分離切除。

圖1 腰椎平掃+增強MRI：腰2～5水平椎管內硬膜外占位并延硬膜蔓延生長，腰4椎體椎弓棘突骨質破壞

病理檢查眼觀：椎管內腫物，大小7 cm×2 cm×1 cm，表面光滑，有部分纖細包膜，切面灰黃色，質軟。鏡檢：鏡下炎癥細胞、組織樣細胞及增生玻璃樣變性的膠原、纖維成分構成深染及淡染區域交錯存在的形態，兩者均可見增生的組織樣細胞，該細胞淡粉染，胞質豐富，胞核淡染，偶見多核，核膜薄，核仁明顯，呈片狀或灶狀分布，部分胞質內可見吞噬淋巴細胞或漿細胞發生的“伸入現象”(圖2)，構成典型的RDD樣細胞；淡染區域以纖維化、膠原增生為主；深染區域同時可見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，也可見纖維組織增生。免疫表型：大細胞胞質S-100(圖3)、CD68(圖4)和Lysozyme陽性，vimentin胞膜及胞質強陽性，p16胞質及胞核強陽性(圖5)，Cyclin D1胞核陽性(圖6)，NF、SMA、p63、CD1a、Myogenin、desmin、HMB-45、Melan-A、CKpan、CEA、p53均陰性，Ki-67增殖指數約2%；淋巴細胞CD3、CD20、CD79a、CD45RO、CD45陽性，IgG4點狀陽性，約20個/10 HPF。

病理診斷：(腰2～5椎管內)結外軟組織Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)。

討論RDD是一種罕見的病因不明的特發性組織細胞增生性疾病，該病確切的病因目前尚不清楚。根據WHO(2013)軟組織與骨腫瘤分類，該病被歸入未明確腫瘤性質的腫瘤，與其相關的分子機制正在進一步研究中。目前國內外報道的RDD病例大多數發生于淋巴結內，同時伴淋巴結外累及的患者約占43%，僅有淋巴結外病變的患者不足20%[1-2]，中樞神經系統RDD占比不超過5%，而發生于脊柱者僅占所有中樞神經系統病例的25%，神經系統的病例國內有少量報道[3-4]。

RDD細胞胞質內吞噬單個或多個形態完整的淋巴細胞和漿細胞，形成所謂的“伸入”現象，對診斷該病具有特征性意義，但在軟組織RDD中這種“伸入”運動可以變得模糊不清甚至沒有，此外，部分腫瘤細胞體積較小、胞質紅染、單個核，無內吞的炎癥細胞。免疫組化標記RDD細胞S-100、CD68、p16、Cyclin D1均陽性；淋巴細胞表面抗原屬多克隆表達，可以排除淋巴瘤。免疫組化標記RDD細胞胞核和(或)胞質S-100陽性，胞質CD68細顆粒狀陽性，但陽性著色較S-100減弱，S-100胞質、胞核陽性，但往往顯色不均勻，在纖維化膠原變性的區域容易出現假陽性，可出現非特異性著色；p16蛋白強陽性，內吞淋巴細胞、漿細胞則陰性，其胞核及胞質的棕褐色陽性染色襯托出胞質內吞噬的未著色炎性細胞；p16在胞體顯示更清楚，呈彌漫性胞質陽性、核陽性，對照陰性，p16在RDD細胞胞質及胞核的高表達可以勾勒出RDD細胞輪廓，與伸入胞質的淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞形成鮮明對照，使得原先難以觀察到的炎癥細胞“伸入現象”鏡下能被清晰鑒別；Cyclin D1在大細胞核中強陽性，可見鑒別出單核或多核的RDD細胞，內、外對照Cyclin D1均陰性。

②③④⑤圖2 深染區大量胞質豐富RDD細胞,可見“伸入”現象 圖3 Rosai-Dorfman細胞S-100陽性,胞質及胞核著色淡,EnVision法 圖4 Rosai-Dorfman細胞CD68陽性,En-Vision法 圖5 Rosai-Dorfman細胞p16胞質、胞核陽性,“伸入”運動的淋巴細胞、漿細胞p16陰性,EnVision法 圖6 Rosai-Dorfman細胞Cyclin D1胞核陽性,EnVision法

回顧分析相關文獻，p16基因編碼產物是p16蛋白，定位于細胞核內，p16蛋白是作用于細胞分裂周期關鍵酶之一CDK4的抑制因子，CDK4與Cyclin的復合體參與G1→S轉換的調控，p16蛋白抑制CDK4活性，最終阻止細胞進入S期，一旦p16基因缺失、突變等導致功能缺失，則不能抑制CDK4；CDK4-Cyclin復合體可對多種癌基因產物進行磷酸化修飾調節，亦可作用于某些抗癌基因產物，調控激活MAPK/ERK信號通路[5]，如Rb蛋白磷酸化后則生長抑制功能喪失，細胞從靜止態進入增殖態，最終導致細胞進入惡性增殖，加速腫瘤發生。Donigan等[6]的研究揭示Cyclin D1及p16組合可以用來鑒別藍痣和惡性黑色素瘤，Cyclin D1在藍痣中幾乎不表達，而在惡性黑色素瘤中陽性率較高。此外Xu等[7]發現在具有原始神經元成分的膠質母細胞瘤中也有CDK4/6、Cyclin D1、p16和EGFR的表達，提出免疫組化染色聯合這幾項標志物輔助診斷原始神經元成分的膠質母細胞瘤的觀點。本例患者RDD細胞中Cyclin D1胞核強陽性，p16胞質、胞核陽性，標記處于增殖狀態腫瘤細胞，推測Cyclin D1、p16可能在RDD鑒別診斷方面有著巨大的潛力，結合S-100、CD68可以用來診斷與鑒別診斷。

本例診斷過程中血清IgG水平不高，免疫組化標記IgG4陽性漿細胞約20個/10 HPF，可以排除IgG4相關性硬化性疾病。RDD屬于自限性疾病，以單純切除為主，難以切除并有侵襲性進展的病例輔助放療或化療，國內報道發生于骨、皮膚等[8-9]處RDD患者的術后預后較好。本例患者術后3個月復查，未見病變復發。