引流掛線、英夫利昔單抗聯合高糖局部注射治療克羅恩病肛瘺患者的效果

何亞鵑 李帥軍

1.湖南中醫藥大學研究生學院，湖南長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第二附屬醫院肛腸科，湖南長沙410005

肛瘺系克羅恩病（Crohn's disease，CD）常見肛周病變[1]，常見臨床治療方法為引流掛線術聯合英夫利昔單抗（infliximab，IFX）治療[2]，其中引流掛線術可引流膿腫，IFX可抑制甲型腫瘤壞死因子從而緩解炎癥，二者聯合治療具有較好的效果，但拆除引流線后部分患者存在瘺管愈合難、創面持續流膿等癥狀，影響患者生活質量[3]。Mina等[4]發現10%硫糖鋁軟膏可促進肛裂愈合，閔重函等[5]動物實驗研究表明新型蜂蜜敷料可促進創面愈合，但目前國內高糖局部注射治療CD肛瘺相關研究較少。我院選取CD肛瘺患者78例開展引流掛線、英夫利昔單抗（IFX）聯合高糖局部注射治療的臨床效果進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月～2019年4月于我院就診的CD肛瘺患者78例，按照隨機數字表法分為對照組（39例）和研究組（39例）。對照組男33例，女6例；年齡21～38歲，平均（23.9±3.5）歲；肛瘺分型：單純型8例，復雜型31例；Parks分型：括約肌間型29例，經括約肌型9例，括約肌上型1例。研究組男32例，女7例；年齡22～41歲，平均（24.5±4.3）歲；肛瘺分型：單純型9例，復雜型30例；Parks分型：括約肌間型27例，經括約肌型10例，括約肌上型2例。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準，患者家屬已簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：符合WHO推薦的CD診斷標準[6]，且經盆底MRI確診；均行保守式掛線引流術；首發癥狀為肛瘺。排除標準：近期有免疫抑制劑使用史；無腸道惡性腫瘤；脫落病例。

1.2 治療方法

對照組行引流管線術聯合IFX治療。（1）引流管線術：與蛛網膜下腔麻醉后經術前MRI檢查及亞甲藍試驗明確瘺道內口位置、瘺管走形、肛門內外括約肌關系后，經探針陰道將瘺管內外口間的瘺道、外口間的瘺道行引流掛線，于深部的竇道處留置引流管引流，將竇道外口適當擴大后，將瘺管內部的壞死組織用刮匙盡量搔刮干凈。術后每日沖洗瘺管。（2）行IFX治療：術后1周（IFX第0周）開始給予IFX（西安楊森制藥有限公司，S20120012；規格：100mg/支）治療，分別于IFX 第0、2、6周的時間點以5mg/kg的誘導劑量行靜脈注射，隨后每8周以5mg/kg的維持劑量行靜脈注射，直至產生抗體,療程為3個月。（3）移除引流掛線：經3次IFX誘導劑量治療后行引流掛線移除，拆線后用紗布加壓包扎患者肛門，維持1d，次日大便時可去除紗布，每日行肛周皮膚清洗；術后常規抗生素3d。

研究組在對照組的基礎上行高糖局部注射治療。（1）引流管線術：同對照組。（2）行IFX治療：同對照組。（3）移除引流掛線的同時行局部高糖注射：經3次IFX（西安楊森制藥有限公司；S20120012；規格：100mg/支）誘導劑量治療后行引流掛線移除，拆線的同時于瘺管管壁及瘺管內口行50%葡萄糖溶液（山西晉新雙鶴藥業有限責任公司，H14022409；規格：50%20mL×5支/盒）注射，瘺管管壁行多點注射，每個瘺管葡萄糖溶液注射量為4～5mL；瘺管內口注射4～5mL，療程為2周。拆線后用紗布加壓包扎患者肛門，維持1d，次日大便時可去除紗布，每日行肛周皮膚清洗；術后常規抗生素3d。兩組患者均跟蹤隨訪至術后30周。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組患者臨床療效、炎癥反應、癥狀評分。

臨床療效評價標準[7]：統計兩組患者術后30周臨床療效。顯效，創面完整修復，瘺管完全閉合且無滲出物溢出；有效，創面呈部分修復，瘺管引流量減少幅度超過50%；無效，創面未見修復，瘺管引流量減未見減少。臨床有效率=（總例數-無效例數）/總例數×100%。

炎癥反應評價標準：分別于分別于術前、術后6、14、22和30周采集患者空腹靜脈血離心后，采用ELISA（上海百蕊生物有限公司）檢測患者IL-12、CRP、TNF-α含量。

癥狀評分評價標準：（1）分別于術前、術后6、14、22和30周選擇克羅恩病活動指數（Crohn's disease activity index，CDAI）評估患者一般情況、腹痛程度、稀便次數、腸外表現、腹部包塊、體重變化等情況，評分越高表明患者癥狀越輕；（2）分別于術前，術后6、14、22周和30周選擇肛周疾病活動指數（Perianal disease activity index，PDAI）評估患者肛周分泌物、性生活困難、肛周疼痛及活動受限、肛周病變類型、肛周硬結等情況，評分越高表明患者癥狀越輕。

1.4 統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件進行數據分析，其中計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗；計量資料以（）表示，多組間比較行方差分析，兩組間比較行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患者臨床有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床有效率比較[n（%）]

2.2 兩組炎癥反應比較

術前兩組IL-12、CRP、TNF-α比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后術后6、14、22周和30周均較術前顯著降低（P＜0.05），且術后6周研究組均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組癥狀評分比較

術前兩組CADI評分、PDAI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后術后6、14、22周和30周均較術前顯著降低（P＜0.05），且術后6周研究組均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者炎癥反應比較（）

表2 兩組患者炎癥反應比較（）

組別IL-12（ng/L）術前 術后6周 術后14周 術后22周 術后30周 F P對照組（n=39） 153.29±12.36 56.37±4.07 66.82±5.34 69.47±9.51 75.28±6.37 76.318 0.036研究組（n=39） 151.90±11.87 52.18±4.64 68.94±5.53 71.73±10.35 77.39±7.10 72.245 0.043 t 0.507 4.240 1.722 1.004 1.381 P 0.614 0.000 0.089 0.319 0.171 組別CRP（mg/L）術前 術后6周 術后14周 術后22周 術后30周 F P對照組（n=39） 13.51±4.34 4.73±1.54 5.61±1.45 5.74±1.51 5.97±1.63 24.726 0.029研究組（n=39） 13.40±4.25 4.02±1.43 5.79±1.64 5.87±1.48 6.06±1.57 26.463 0.047 t 0.113 2.110 0.514 0.384 0.248 P 0.910 0.038 0.609 0.702 0.805 組別TNF-α（ng/L）術前 術后6周 術后14周 術后22周 術后30周 F P對照組（n=39） 35.48±7.29 15.52±4.60 7.89±2.58 8.16±2.06 8.39±2.57 31.375 0.041研究組（n=39） 35.25±7.41 12.68±4.25 8.14±2.46 8.34±2.15 8.52±2.62 29.583 0.045 t 0.138 2.832 0.438 0.378 0.221 P 0.890 0.006 0.663 0.707 0.826

表3 兩組患者癥狀評分比較（，分）

表3 兩組患者癥狀評分比較（，分）

組別CADI術前 術后6周 術后14周 術后22周 術后30周 F P對照組（n=39） 191.29±29.65 101.36±24.81 104.64±24.42 109.15±21.61 114.39±22.79 121.473 0.032研究組（n=39） 187.56±27.87 89.65±23.54 106.70±23.15 112.73±20.94 116.43±22.46 109.682 0.037 t 0.572 2.138 0.382 0.743 0.398 P 0.569 0.036 0.703 0.460 0.692 組別PDAI術前 術后6周 術后14周 術后22周 術后30周 F P對照組（n=39） 12.49±3.28 5.89±1.33 2.52±0.95 3.56±0.89 4.13±0.74 19.526 0.035研究組（n=39） 12.52±3.41 5.25±1.26 2.49±0.83 3.74±0.93 4.38±0.85 21.682 0.031 t 0.040 2.182 0.149 0.873 1.385 P 0.969 0.032 0.882 0.385 0.170

3 討論

肛瘺為CD的常見致殘風險，有15%～38%的CD患者合并肛瘺[8]，CD肛瘺的短期治療目標為膿腫引流、緩解癥狀[9]，長期治療目標是減少瘺管分泌物、促進瘺口愈合。目前臨床常用治療方案為引流掛線術聯合IFX治療，其中引流掛線術可引流膿腫液，IFX可控制炎癥，二者聯用具有一定的療效，但因掛線可影響瘺管閉合，掛線移除過早易導致瘺管膿腫液引流不充分，誘發新的膿腫；掛線移除過晚可影響瘺管上皮細胞增生、導致瘺管閉合困難，臨床實踐中部分患者存在瘺管難以愈合、膿腫難以流盡等癥狀，導致其臨床療效欠佳。轉變治療模式以促進創面愈合是提高臨床療效的關鍵。

臨床促進創面愈合的方法多樣，其中外固定牽張可通過激活皮膚軟組織的伸展性從而逐步拉攏創面[10]，VSD、美寶敷料、銀離子敷料等創面技術可通過促進創面肉芽生長[11]，促進創面愈合；但因手術技術條件、患者耐受能力、經濟成本等因素影響，部分患者仍選擇傳統消除創面方法。閔重函等[5]的動物實驗研究表明，新型蜂蜜敷料可促進創面愈合，蜂蜜可通過破壞創面組織表面細菌形成的生物膜，有效殺滅細菌、及時遏制感染、改善軟組織愈合時纖維結構、減少病理性瘢痕增生、降低創面愈合后瘙癢、疼痛等皮膚不適癥狀，此外蜂蜜還可通過刺激肉芽組織及上皮組織的生長，有效促進創面愈合。本研究中，通過在常規CD肛瘺的治療方式上行高糖局部注射治療，其中高糖局部注射可在創面局部形成高滲透壓，破壞創面中細菌形成的生物膜[12]，具有一定的細菌殺傷、抑制炎癥、促進創面愈合的作用，但因局部高滲透壓可導致大量組織液滲出，可稀釋局部高糖環境，導致創面上藥物濃度降低；同時局部高滲透壓可導致瘺管管壁細胞發生無菌性炎癥或脫水變性，誘發成纖維細胞病理性增生，導致創面硬化粘連；CD為慢性炎癥透壁性病變，局部高糖注射形成的無菌性炎癥環境或許無法有效抑制CD肛瘺透壁性炎癥。

本研究中，術后30周兩組患者臨床有效率差異無統計學意義（P＞0.05），表明引流掛線、IFX聯合高糖局部注射治療克羅恩病其臨床療效尚不顯著。徐民民等[13]研究中，經引流掛線、IFX聯合高糖局部注射治療的CD肛瘺患者術后30周的臨床有效率與常規治療無統計學意義（75.00% vs. 83.33%），與本研究基本一致。

CD肛瘺屬消化道炎性疾病，患者體內常表現出較為嚴重的炎癥反應[14]。IL-12、CRP、TNF-α均為炎癥指標，其水平與炎癥正相關，其中TNF-α可誘導血管內皮細胞毒性反應，激活巨噬細胞等炎癥細胞分泌IL-12等炎癥因子，引發創面級聯炎癥反應，提高瘺管上皮組織細胞滲透性，從而影響創面愈合[15]；CRP在機體感染、組織損傷時可急劇上升，通過激活補體和加強吞噬細胞的調理作用，參與清除病原微生物及損傷、壞死、凋亡的組織細胞。術后6周研究組炎癥水平（IL-12、CRP、TNF-α）顯著低于對照組，其他時點差異無統計學意義（P＞0.05），表明引流掛線、IFX聯合高糖局部注射治療克羅恩病其臨床療效尚不顯著，僅在短期治療（術后6周）中具有較好的效果。究其原因：引流掛線術聯合IFX為常規治療方法，通過盡量充分引流膿腫可有效改善整體創面修復環境，通過拮抗甲型腫瘤壞死因子可緩解腸道炎癥反應，二者聯合治療用于具有一定抑制炎癥的作用；高糖局部注射再次基礎上通過局部注射可形成破壞創面中細菌形成的生物膜，短期內具有一定的遏制細菌感染、抑制炎癥發展的作用；長期局部高滲透壓可導致創面組織液大量滲出，稀釋局部高糖環境，同時稀釋創面上藥物濃度，使得IFX拮抗甲型腫瘤壞死因子的抗炎作用減弱，長期療效欠佳。

CD肛瘺患者可表現為肛裂、肛周膿腫、瘺管狹窄、瘺管不閉合等一系列肛周病變。CADI量表及PDAI量表均為評價CD肛瘺癥狀的指標，其評分越高表明患者癥狀越嚴重。本研究中，術后6周研究組癥狀評分（CADI評分、PDAI評分）均顯著低于對照組（P＜0.05），其他時點差異無統計學意義（P＞0.05），表明引流掛線、IFX聯合高糖局部注射治療CD其臨床效果尚不顯著，僅在短期治療（術后6周）中具有較好的效果。究其原因：常規治療方法為引流掛線術聯合IFX治療[16]，其中引流掛線術可促進膿腫引流、改善創面修復環境，IFX可拮抗甲型腫瘤壞死因子，緩解腸道炎癥反應，二者聯合治療均有一定的效果；高糖局部注射可常規治療的基礎上通過在注射局部形成高滲透壓，破壞創面處細菌形成的生物膜，有效殺滅細菌、及時遏制感染，短期具有一定抑制炎癥、促進創面愈合的作用，但因長期高糖局部的高滲透壓可導致瘺管管壁細胞發生無菌性炎癥或脫水變性，抑制創面肉芽組織生長、誘導成纖維細胞病理性增生，從而影響創面愈合，致使長期療效欠佳。

綜上所述，引流掛線、IFX聯合高糖局部注射治療CD短期效果較好，長期療效尚不顯著，需進一步驗證。