經自然腔道取標本在結直腸癌手術治療中的臨床療效及安全性的Meta分析

喬祥社 張志松 杭 健 趙宏久 郭攀華 卞 銳 胡光龍▲

1.安徽省亳州市中醫院普通外科，安徽亳州 236800；2.浙江省義烏市中心醫院普通外科，浙江義烏 322000

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國較常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率仍較高[1]，手術仍是目前主要的治療方法。隨著社會的發展、人們生活水平的提高，患者不僅對術后的生存質量有所要求，并且也關注術后切口的多少及大小。傳統腹腔鏡手術（conventional laparoscopic surgery，CLS）需在腹部做一切口取出標本，其已經不能滿足人們的需求。經自然腔道取標本手術（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）一種新的手術方式應運而生，雖解決了腹部輔助切口問題，但也存在爭議[2]，該研究旨在利用Meta分析與CLS相比在治療CRC的臨床療效及安全性，為臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、隊列研究和病例對照研究。文種限制為中、英文。

1.1.2 研究對象 采用NOSES手術治療的CRC患者，對其性別、年齡和種族沒有限制。

1.1.3 干預措施 試驗組：采用NOSES手術方式治療；對照組：采用CLS手術方式治療。

1.1.4 結局指標 主要結局指標有術后肛門的排氣時間、術后疼痛程度的評分、術后并發癥的發生率和住院時間；次要結局指標有手術的時間、手術中的出血量和淋巴結清掃數量等。

1.1.5 排除標準 （1）重復發表的文獻；（2）獲得資料不完整或不能使用，且無法與原始作者聯系；（3）非中文核心期刊論文。

1.2 文獻檢索策略

檢索 the Cochrane Library、the Web of science、Embase、PubMed、WanFang Data、CBM、VIP 和CNKI Database，檢索關于 NOSES治療 CRC 的相關臨床研究，限時間從數據庫建庫至2019年9月11日。檢索方法為主題詞與自由詞相結合，且追蹤被納入研究的參考文獻，手工檢索其他資料以補充研究所需文獻。英文檢索詞：colorectal neoplasms、colorectal cancer、colorectal carcinoma、colorectal tumor、natural orifice specimen extraction surgery、natural orifice specimen extraction、transvaginal specimen extraction、trans-anal specimen extraction、no abdominal incision specimen extraction 等；中文檢索詞：結直腸癌、結直腸腫瘤、經自然腔道取標本手術、經自然腔道取標本、經陰道標本取出、經肛門標本取出、無腹部輔助切口標本取出等。以PubMed為例，見圖1。

圖1 PubMed文獻檢索策略

1.3 文獻篩選和數據提取

兩名研究者分別對文獻進行了獨立的篩選，提取數據，進行交叉檢查。若有爭議，則與第三方協商或討論解決。獲取內容：（1）納入研究的基本信息：標題、出版期刊、第一作者和年份等；（2）研究對象的基本特征和干預的具體措施；（3）偏倚風險評估所需信息；（4）研究所需的有關結果指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

偏倚風險評價由兩位研究者分別進行評估，并進行交叉檢查，如有不同意見，則通過討論或與第三方協商解決。采用紐卡斯爾-渥太華量表[3]（the newcastle ottawa scale,NOS）對病例對照研究和隊列研究進行評估，見表2。采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[4]對隨機對照試驗進行評估。

1.5 統計學處理

數據資料使用RevMan5.3作統計分析。計量資料使用均數差（mean difference，MD）、二分類變量使用比值比（odds ratio，OR）作為效應分析指標，其分析指標均提供95%CI。采用I2定量判斷各納入研究的異質性。在各研究結果之間沒有顯著異質性的情況下，Meta分析采用固定效應模型，存在顯著異質性時，采用Meta回歸或亞組分析。在無法進行上述分析時，使用敏感性分析，在效應量分析沒有明顯差異時采用隨機效應模型Meta分析。Meta分析標準設置為α=0.05。納入研究的發表偏倚評估，則通過繪制漏斗圖進行直觀的展示。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得文獻702篇。經嚴格按照納入及排除標準篩選后，最終納入10個臨床研究[5-14]，共包括883例患者。見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果注：＊檢索數據庫和檢索到的文獻數：Pubmed（n=85）、Embase（n=204）、The Cochrane Library（n=19）、The Web of Science（n=90）、CNKI Database（n=48）、WanFang Data（n=157）、VIP（n=51）和 CBM（n=48）

2.2 納入研究的基本特征（表1）

2.3 Meta分析結果

2.3.1 肛門排氣時間 共納入7個研究[5-10，13]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與CLS相比，NOSES手術患者的術后肛門排氣時間更短，差異有統 計 學 意 義［MD=-0.40，95%CI（-0.77，-0.03），Z=2.11（P=0.04 ＜ 0.05）］。見圖 3。

2.3.2 術后疼痛評分 共納入 7 個研究[6-10，13，14]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與CLS相比NOSES手術患者術后疼痛程度更低，差異有統計 學 意 義［MD=-1.63，95%CI（-2.19，-1.06），Z=5.66（P＜ 0.000 01）］。見圖 4。

2.3.3 術后附加鎮痛 共納入5個研究[7-10，13]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與CLS相比NOSES手術患者術后需更少的鎮痛處理，差異有統計學意義［OR=0.28，95%CI（0.17，0.46），Z=5.06（P＜ 0.000 01）］。見圖 5。

2.3.4 術后并發癥 共納入8個研究[5-10，13-14]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與CLS相比NOSES手術患者術后并發癥發生率較低，差異有統計 學 意 義［OR=0.43，95%CI（0.27，0.69），Z=3.48（P=0.0005 ＜ 0.05）］。見圖 6。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入回顧研究的偏倚風險評價結果（分）

圖3 肛門排氣時間Meta分析

圖4 術后疼痛評分Meta分析

圖5 術后附加鎮痛Meta分析

圖6 術后并發癥Meta分析

圖7 住院時間Meta分析

圖8 術中出血量Meta分析

表3 敏感性分析

2.3.5 住院時間 共納入9個研究[6-14]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與CLS相比NOSE手術患者的術后住院時間更短，差異有統計學意義［MD=-0.98，95%CI（-1.62，-0.34），Z=3.00（P=0.003＜ 0.05）］。見圖 7。

2.3.6 術中出血量 共納入9個研究[5-7，9-14]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與CLS相比NOSES手術出血量少，差異有統計學意義［MD= -12.32，95%CI（-22.30，-2.33），Z=2.42（P=0.02＜ 0.05）］。見圖 8。

2.4 敏感性分析

Meta分析顯示肛門排氣時間和術后疼痛評分存在明顯異質性，由于原始文獻提供數據有限，無法進行Meta回歸及亞組分析，采用逐一刪除納入研究的方式對其進行敏感性分析，發現在肛門排氣時間1項研究[5]，術后疼痛評分1項研究[10]，存在明顯異質性，排除后用固定模型分析顯示總體效應未發生顯著性改變，表明該2個研究雖存在異質性，但未對總體效應產生影響，證明該分析結果可信。見表3。

2.5 發表偏倚

通過肛門排氣時間這一主要結果指標的漏斗圖進行發表偏倚檢驗，可以看出所有研究的分布基本對稱，表明發表偏倚的可能性較小。見圖 9。

圖9 發表偏倚漏斗圖

3 討論

隨著腹腔鏡微創手術的迅速發展，其治療CRC已成為微創外科的首選，其良好的臨床效果受到了廣大外科醫生及患者的青睞[15]。CLS治療CRC時，需在腹部另做切口將標本取出，這不僅增加了患者術后的疼痛，也延緩了早期下床活動，并且有可能出現術后切口感染，對患者的快速康復均造成一定程度的影響。隨著快速康復外科理念的提出，對微創外科醫師也提出了更高的要求，為了避免腹部輔助切口，一種新的替代手術方式應運而生[16]，經自然腔道取標本手術（NOSES）[17]在我國外科領域引起了一場變革，但其臨床療效及安全性也仍存在爭議。

Meta分析結果顯示，與CLS相比，NOSES手術具有術后胃腸功能恢復更快、術后疼痛程度更輕和住院時間短等優勢，既往已有研究[18-21]也顯示同樣的臨床療效，與該研究結果一致。分析可能與腹部輔助切口的消失和患者的早期活動有關。腹壁的皮膚、肌肉及神經均未遭到損傷，從而減輕了術后的疼痛；腹部輔助切口的消失，消除了患者的恐懼心理，術后鎮痛藥物的應用減少，減輕胃腸功能的抑制，促進早期進食。此外，通過肛門排氣時間這一主要結果指標的漏斗圖進行發表偏倚檢驗，可以看出所有研究的分布基本對稱，表明發表偏倚的可能性較小，說明該結果準確性高。術后并發癥是評價結CRC手術臨床療效及安全性的重要指標之一。Meta分析結果顯示與CLS相比，NOSES手術的術后并發癥總體較少，兩組差異有統計學意義，既往已有研究[20，22-24]也顯示了同樣的臨床療效，與該研究結果一致，分析可能與患者術后胃腸功能恢復快、進食早、術后疼痛程度輕和早期下床活動等均促進機體的快速康復有關。

本研究存在的Meta分析局限性：首先，納入的個別研究樣本量較小，各個研究間存在較大異質性，由于資料有限未作Meta回歸和亞組分析進行異質性分析；其次，該研究未納入RCT，研究質量總體不高，不排除存在選擇性偏倚和測量偏倚；再次，在一些研究中，沒有明確提到足夠的隨訪時間，患者的長期生存率、復發率和死亡率仍需進一步分析。最后，該研究所用的資料均是已經發表文獻，灰色文獻如專題報告及未發表文獻等均未納入。

總之，研究表明NOSES具有術后胃腸功能恢復快、術后疼痛輕、術后并發癥發生率低、住院時間短等優點，在有條件的醫院可以斟酌開展，但其臨床療效仍需進一步驗證。