血清降鈣素原聯合多指標對膿毒癥的診斷價值

桂敬敏，盧杰

(蕪湖市第一人民醫院重癥醫學科，安徽 蕪湖 241000)

由于膿毒癥不具有特異性臨床表現，病死率較高，且微生物檢測資料的獲取較困難，限制了診斷的準確性和及時性，歐美發達國家的膿毒癥微生物陽性檢測率約為50%[1]。分子學診斷技術可能有助于肺部感染微生物碎片的檢測，但無法區分微生物的定植與感染，在實際應用中存在一定的局限性[2-3]。因此，需要尋找一種靈敏度和準確度較高的膿毒癥診斷生物學標志物。降鈣素原是診斷細菌性感染的多肽，具有較高的臨床應用價值。當細菌入侵機體后，降鈣素原在4 h內開始升高，并且在8～24 h達到峰值[4]。伴有器官功能障礙的重癥感染常被認為是膿毒癥，但即使患者臨床征象完全符合膿毒癥的診斷，也不能確診膿毒癥，感染的確診依賴于病原學證據，推測降鈣素原對診斷膿毒癥具有一定的臨床價值，但單一指標的診斷效能有限。膿毒癥所致感染的炎癥介質通過神經-內分泌-免疫系統影響全身多種細胞和臟器，具有級聯放大、相互制約的特點，尋找該機制的關鍵平衡點將為膿毒癥治療帶來新的突破。目前膿毒癥發病的根本機制仍未闡明，針對膿毒癥的治療仍主要為對癥治療。本研究旨在探討血清降鈣素原聯合多指標對膿毒癥的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年11月蕪湖市第一人民醫院重癥醫學科收治的168例膿毒癥患者作為研究組，納入標準：①符合膿毒癥診斷標準[5]；②病原學培養陽性或伴急性臟器功能損傷者。排除標準：①年齡<18周歲；②有嚴重腎功能障礙；③合并甲狀腺等代謝性疾病、惡性腫瘤以及使用免疫抑制劑治療者；④入院前接受抗生素治療者。選取同期收治的168例非膿毒癥患者作為對照組，包括腦外傷、非感染性的擇期手術(關節置換、心臟介入術、剖宮產等)、心功能不全等。

1.2方法 對照組入院前2 d行降鈣素原檢查，研究組入院時留取各種分泌物，進行引流液和血液培養，血培養留取兩份，一份為需氧，一份厭氧。入院時及入院后3 d測定并記錄平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率、血肌酐、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、降鈣素原、序貫性器官衰竭評估(sequential organ failure assessment，SOFA)評分等。所有膿毒癥患者均按照膿毒癥拯救推薦方案進行治療。

2 結 果

2.1兩組一般資料及血清學指標比較 兩組性別比較差異無統計學意義(P>0.05)；研究組年齡、心率、血肌酐、AST、降鈣素原、SOFA評分均高于對照組，MAP低于對照組(P<0.01)，見表1。

2.2影響膿毒血癥的影響因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、血肌酐、降鈣素原、心率及SOFA評分是膿毒癥患者的獨立危險因素(P<0.05)。最終得到的膿毒癥概率預測模型為P=1/[1+e(15.351-0.043×年齡-0.024×降鈣素原+0.068×血肌酐-0.109×

心率+0.227×SOFA評分)]，見表2。患者經過預測模型得到的預測值的定義為聯合檢測值P，采用最大似然比法及Hosmer and Lemeshow Test驗證模型的穩定性，結果顯示，模型的似然比統計值為98.889(P<0.05)，Hosmer and Lemeshow Test統計值為2.486，表明模型的預測性較好。

2.3降鈣素原及多指標診斷膿毒癥的預測價值 將聯合檢測值P、年齡、血肌酐、降鈣素原、AST、心率及SOFA評分作為檢驗變量進行分析顯示，年齡、血肌酐、降鈣素原、AST、心率及SOFA評分聯合檢測的AUC高于各指標單一診斷價值，見表3和圖1。將最大Youden指數作為臨界值時，聯合檢測值P的臨界值為0.602，靈敏度為96.00%，特異度為98.20%。

3 討 論

降鈣素原是一種炎癥標志物，在膿毒癥診斷及療效評價方面具有重要作用[6-8]。由于各種病原微生物培養的陽性率較低，目前經病原微生物感染確診的膿毒癥患者較少，此外，培養結果還受到送檢速度以及培養技術等因素的影響。臨床診斷膿毒癥但病原微生物培養陰性患者的降鈣素原水平往往高于非膿毒癥患者；且在同等培養技術條件下，與病原菌培養陰性患者相比，病原菌培養陽性患者體內的菌落數可能較高，或者機體無法及時清除微生物的持續存在可能導致降鈣素原水平持續升高，目前有關診斷病原菌培養陰性與陽性膿毒癥患者降鈣素原臨界值的文獻報道較少，其主要原因可能主要有以下兩方面：①在疾病發展過程中，并非感染因素始終起主導作用，其他因素可能進一步加重疾病，本研究中，有相當一部分研究組患者因嘔吐誤吸致肺部感染而入院，這類患者早期可能主要是化學性損傷導致超敏反應激活；②膿毒癥診斷是否完全成立，感染僅僅是膿毒癥的誘發因素之一，如重癥膽源性胰腺炎，患者膽囊或膽管感染診斷明確并出現臟器功能損傷，故診斷膿毒癥明確，但此時導致患者臟器功能衰竭的主要原因為胰腺炎，而非感染。孫勝男等[9]研究顯示，入院降鈣素原>2 μg/L時更容易獲得病原學陽性結果。多種細胞均可分泌降鈣素原，研究證實，高創傷評分骨折[10]、胸腹腔大手術、燒傷[11]等患者的降鈣素原水平均顯著高于正常水平，故臨床應重視此類患者降鈣素原水平的變化。本研究結果顯示，年齡、血肌酐、降鈣素原、心率及SOFA評分是膿毒癥的獨立危險因素，降鈣素原對膿毒癥有較高的診斷價值，同時年齡、血肌酐、降鈣素原、心率及SOFA評分聯合檢測的診斷價值遠高于各指標單一診斷價值。

表1 兩組一般資料及血清學指標比較

表2 影響膿毒血癥的多因素Logistic回歸分析

表3 降鈣素原及多指標診斷膿毒癥的預測價值

AST：天冬氨酸轉氨酶；SOFA：序貫性器官衰竭評估；ROC曲線：受試者工作特征曲線

膿毒癥是急危重癥醫學的臨床研究重點，全球每年新增膿毒癥患者超過1 900萬，其中600萬死亡，病死率超過1/4，約300萬例存活患者存在認知功能障礙[12]。早期識別和有效治療對改善膿毒癥患者預后具有重要的臨床意義。多項研究顯示，膿毒癥的病死率為22%～50%[13-16]。既往研究并未發現膿毒癥病死率與病原菌培養結果的相關性[17]，具體原因尚不清楚。各研究結果不一致的原因可能為：①研究對象的SOFA評分不同，患者入院時可能經受了更多的臟器損傷或臟器損傷的嚴重程度更高[18-21]；②對膿毒癥指南的依從性不同，目前由于各種原因，對于膿毒癥的患者尚未能完全根據指南提供治療措施；③研究對象的降鈣素原檢查時機不同，上述文獻研究對象均在疾病早期接受降鈣素原檢測并進行了治療，本研究研究對象病程多為2～3 d，多為因病情惡化入院治療者，此階段降鈣素原的生成和代謝出現了變化。

Leli等[20]的研究發現，降鈣素原水平為10.8 μg/L是區分革蘭陰性菌或革蘭陽性菌膿毒癥的臨界值，特異度為82.5%。另有研究顯示，在革蘭陰性菌感染者中，肺炎克雷伯菌感染者的平均降鈣素原水平(25.05 μg/L)最高，而鮑曼菌等非發酵菌感染患者的平均降鈣素原水平較低(14.71 μg/L)[22]。本研究中，降鈣素原水平的臨界值(12.58 μg/L)低于上述研究，可能與革蘭陽性菌感染較多有關。本研究為回顧性研究，數據收集等方面存在一定偏差，且樣本量有限，未研究革蘭陰性菌與革蘭陽性菌的降鈣素原水平，還需要大樣本多中心前瞻性研究的進一步確定。

綜上所述，采用血清降鈣素原聯合多指標的回歸模型能夠提高對膿毒癥的預測效能，并可提高膿毒癥診斷的敏感性和特異性。