莫西沙星聯合糖皮質激素在重癥肺炎患者中的臨床應用

吳海賓 吳家圣 曾匯霞

【摘要】 目的：探討莫西沙星聯合糖皮質激素對重癥肺炎患者的臨床應用。方法：選取2017年7月-2019年6月本院收治的重癥肺炎患者92例為研究對象。應用信封法分為對照組和研究組，每組46例。對照組使用常規單種頭孢菌素類抗生素進行治療，研究組使用莫西沙星聯合糖皮質激素進行治療。比較兩組患者的臨床療效、不良反應發生情況、臨床指標、炎癥因子水平及機械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間。結果：研究組治療總有效率為95.7%，高于對照組的80.4%，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。研究組用藥后體溫恢復時間、WBC下降時間、痰液顏色改變時間、肺部炎性吸收時間、咳喘啰音消失時間、機械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間均短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組CRP、WBC水平均下降，且研究組CRP、WBC水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：針對重癥肺炎患者應用莫西沙星聯合糖皮質激素的治療方案，不僅能顯著提升臨床治療效果，降低白細胞計數，抑制炎性因子表達，還能加速緩解臨床癥狀，且不會增加患者發生其他藥物不良反應的風險，可考慮推廣。

【關鍵詞】 重癥肺炎 莫西沙星 糖皮質激素 不良反應

[Abstract] Objective： To investigate the clinical application of Moxifloxacin combined with Glucocorticoid in patients with severe pneumonia. Method： A total of 92 patients with severe pneumonia admitted to our hospital from July 2017 to June 2019 were selected as study subjects. They were divided into the control group and the study group by the envelope method， 46 cases in each group. The control group was treated with a single conventional Cephalosporin antibiotic， the study group was treated with Moxifloxacin combined with Glucocorticoid. The clinical efficacy， incidence of adverse reactions， clinical indicators， inflammatory levels， mechanical ventilation time， vasoactive drug use time， and ICU stay time were compared between the two groups. Result： The total effective rate was 95.7% in the study group， it was higher than 80.4% in the control group， there were statistically significant difference （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The temperature recovery time， WBC decline time， sputum color change time， pulmonary inflammatory absorption time， cough and asthma rales disappearance time， mechanical ventilation time， vasoactive drug use time， and ICU stay time in the study group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CRP and WBC decreased in two groups， the CRP and WBC levels in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Moxifloxacin combined with Glucocorticoid therapy for patients with severe pneumonia can not only significantly improve the clinical treatment effect， reduce the white blood cell count， inhibit the expression of inflammatory factors， but also accelerate the remission of clinical symptoms， and will not increase the risk of adverse drug reactions in patients， so it can be considered for promotion.

[Key words] Severe pneumonia Moxifloxacin Glucocorticoid Adverse reactions

First-authors address： The Second Peoples Hospital of Zhaoqing， Zhaoqing 526060， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.012

重癥肺炎屬于臨床急危重癥，該病不但具有肺炎呼吸系統癥狀，還具有呼吸衰竭及其他系統受累的現象，具有較高的死亡率[1-3]。重癥肺炎具有隱匿發病、病情危重、進展迅速的特點。隨著我國人口老齡化的加劇，該病的發病率逐年遞增。常規廣譜抗生素會使機體對抗生素產生耐藥性，影響抗感染效果。因此，在治療重癥肺炎時應選取安全有效的抗生素。莫西沙星是具有廣譜活性和殺菌作用的8-甲基氟喹諾酮類抗菌藥物，是第四代喹諾酮的代表藥物[4]。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型致病菌和厭氧菌有較強的抗菌作用。能對厭氧菌、革蘭陽性菌等典型致病菌進行強效抑制[5]。相關研究證實，將抗感染及抗菌藥物聯用能發揮良好效果。從重癥肺炎的病理角度及發病機制來看，重癥肺炎是病原體、細菌侵入機體引發的免疫炎癥反應，臨床正努力尋找輔助抗感染治療方式。但是比較遺憾的是，相關輔助治療如活化蛋白C等，都沒有達到預期的臨床抗感染目標。糖皮質激素依舊是臨床中最為有效的一種抗感染藥物，其在肺部感染的臨床輔助治療過程中一直被關注并重視[6]。本研究對重癥肺炎患者應用莫西沙星聯合糖皮質激素治療，并將該治療方案對患者不良反應的影響進行研究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月-2019年6月本院收治的重癥肺炎患者92例為研究對象。納入標準：（1）均完善相關檢查，符合臨床中對重癥肺炎的診斷標準，主要標準包括：①需要創傷性機械通氣;②需要應用升壓藥物的膿毒性血癥休克。次要標準包括：①呼吸頻率>30次/min;②氧合指數（PaO2/FiO2）<250 mm Hg;③多肺葉受累;④意識障礙;⑤尿毒癥（BUN>20 mg/dL）;⑥白細胞減少癥（WBC計數<4×109/L）;⑦血小板減少癥（血小板計數<100×109/L）;⑧體溫降低（中心體溫<36 ℃）;⑨低血壓需要液體復蘇。符合1條主要標準，或至少3項次要標準可診斷為重癥肺炎[7]。（2）胸片顯示肺葉存在感染。（3）體溫、白細胞水平異常。（4）合并有喘息或低血壓或休克等。（5）治療依從性良好。排除標準：（1）存在消化道手術史或消化道出血;（2）資料不全;（3）對本研究所涉治療藥物存在禁忌;（4）中途退出本研究;（5）與重癥肺炎臨床癥狀相近疾病者及惡性腫瘤患[4]。應用信封法分為對照組和研究組，每組46例。本研究內容患者及其家屬均悉知，表示同意參與，并在知情同意書上簽字。本院倫理委員會批準了本次研究。

1.2 方法

1.2.1 基礎治療 兩組患者均完善常規治療，如抗菌藥物治療，呼吸支持，營養支持，加強痰液引流，維持水、電解質、酸堿平衡以及免疫調節，防治多器官系統功能衰竭等基礎性治療。

1.2.2 對照組 使用常規單種頭孢菌素類抗生素進行治療。頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉[生產廠家：湘北威爾曼制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20090095，規格：1.5 g（頭孢噻肟1.0 g和舒巴坦0.5 g）]用藥劑量為3.0 g/次，每8小時用藥1次[8]。

1.2.3 研究組 使用鹽酸莫西沙星和糖皮質激素進行治療。鹽酸莫西沙星注射液[生產廠家：南京優科制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20130039，規格：20 mL︰0.4 g（以莫西沙星計）]靜脈滴注，400 mg/次，1次/d;糖皮質激素選擇注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉[生產廠家：國藥集團容生制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030727，規格：40 mg（按C22H30O5計）]治療，40 mg/次，1次/d，2～3 d后減量至20 mg/次，1次/d，連續用藥5～7 d[9]。抗菌藥物均視病情需要用藥治療1～2周[10]。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組臨床治療效果。參照《抗菌藥物臨床研究指導原則》，顯效：影像學檢查結果顯示肺部無異常，病原菌檢查陰性結果，臨床體征、癥狀消失，白細胞計數正常;有效：影像學檢查顯示肺部炎性反應面積明顯縮小，臨床體征、癥狀顯著改善，病原菌檢查陰性結果，白細胞計數有所改善但未恢復正常;無效：影像學檢查果顯示肺部炎性病灶未見縮小，臨床癥狀、體征無改善，病原菌呈陽性，白細胞計數、痰菌培養無改善，甚至加重。總有效=顯效+有效[11]。（2）治療結束后比較兩組不良反應發生情況，包括應激性消化道出血、皮疹、高熱、胸悶。（3）比較兩組的臨床指標，包括體溫恢復時間、WBC下降時間、痰液顏色改變時間、肺部炎性吸收時間、咳喘啰音消失時間。（4）比較兩組治療前后炎癥因子水平，包括C反應蛋白（CRP）、白細胞計數（WBC），分別于患者治療前及治療療程結束后采集患者3 mL晨起空腹靜脈血，高速離心分離出血清，WBC水平用全自動生化分析儀檢測，CRP用酶聯免疫吸附法檢測，均嚴格參照試劑盒說明書測定。（5）比較兩組機械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間。

1.4 統計學處理 采用SPSS 24.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組46例，女19例，男27例;年齡20～71歲，平均（45.7±1.6）歲;病程1～6年，平均（3.3±1.2）年;其中大葉性肺炎13例，小葉性肺炎15例，間質性肺炎18例;合并病癥：COPD 5例，腦血管病6例，高血壓9例，冠心病2例;CURB-65評分（3.5±0.9）分;APACHE-Ⅱ評分（26.1±4.2）分。研究組46例，女21例，男25例;年齡22～70歲，平均（45.4±1.2）歲;病程1～5年，平均（3.6±1.3）年;其中大葉性肺炎12例，小葉性肺炎13例，間質性肺炎21例;合并病癥：COPD 6例，腦血管病4例，高血壓8例，冠心病3例;CURB-65評分（3.4±0.8）分;APACHE-Ⅱ評分（26.0±4.3）分。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為95.7%，高于對照組的80.4%，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應發生情況比較 研究組患者的不良反應發生率為23.9%，與對照組的21.7%比較，差異無統計學意義（字2=0.102，P>0.05），見表2。

2.4 兩組臨床指標比較 研究組患者用藥后體溫恢復時間、WBC下降時間、痰液顏色改變時間、肺部炎性吸收時間、咳喘啰音消失時間均短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組CRP、WBC水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組CRP、WBC水平均下降，且研究組CRP、WBC水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組機械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間比較 研究組機械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間均顯著短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

重癥肺炎是一種全身性疾病，主要特征為全身中毒、呼吸系統受累等，其特點為死亡率高、病情重等。該病不但會累及機體呼吸系統，同時還會使神經、消化、循環等系統受累，若得不到積極有效救治，會使病情加重，引發代謝紊亂、膿毒癥、多系統器官功能障礙，甚至危及生命安全，臨床安全有效的治療方案可緩解患病癥狀，提高治愈率[12]。

糖皮質激素對肺炎炎癥反應的抑制并沒有特異性。當糖皮質激素進入到機體血液內之后，絕大部分會跟機體內的皮質素傳遞蛋白（transcortin）和白蛋白發生相互結合，形成復合物，少量游離的糖皮質激素分子能夠在短時間內迅速地穿過胞漿膜，進入到胞質內，跟特異性糖皮質激素受體發生結合[13]。當糖皮質激素進入機體后能使患者體溫下降，對全身炎癥反應進行抑制，還能使患者呼吸衰竭現象得到糾正。在重癥肺炎治療中應用糖皮質激素，能對機體持續性炎癥反應發揮緩解作用，使患者肺滲出、肺纖維化現象減輕，臨床相關糖皮質激素對重癥肺炎的治療有較多報告，但臨床療效存在顯著差異，可能跟糖皮質激素的用藥時間、治療療程、給藥劑量存在一定關系[14]。因此本次研究中，研究組在聯合用藥時，將糖皮質激素（甲潑尼龍）用藥劑量減半，能對機體內免疫反應進行有效抑制，同時對淋巴組織的增殖進行干擾[15]。由于不適當的激素應用方案會使患者引發肺部感染、尿酸升高等不良反應，當前臨床在應用糖皮質激素類藥物治療重癥肺炎時，若不能良好的控制激素用藥劑量，會對患者機體免疫功能的運作進行抑制，易誘發患者肺部發生感染，威脅患者的生命安全[16]。本研究中聯合用藥方案，減少了糖皮質激素用量，不但使患者臨床癥狀得到緩解、微循環得到改善，促進了臨床康復，更易被患者接受[17]。本研究結果顯示，研究組不良反應發生率為23.9%，與對照組的21.7%比較，差異無統計學意義（P>0.05）。研究組用藥后體溫恢復時間、WBC下降時間、痰液顏色改變時間、肺部炎性吸收時間、咳喘啰音消失時間均短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），表明聯合用藥方案的安全性及藥效迅速。但當前臨床醫療階段，對于糖皮質激素的應用時機、療程、劑量均未形成規范性，需開展大規模臨床對照試驗來加以明確。

眾多重癥肺炎相關病原學報告顯示，重癥肺炎患者機體中革蘭陽性菌感染呈高水平表達，其中耐甲氧西林金葡菌為引發重癥肺炎的常見革蘭陽性菌，是社區及醫院感染的重要病原菌，能導致醫院感染性重癥肺炎出現暴發流行。莫西沙星之所以能對厭氧菌、革蘭陽性菌發揮較好的抗菌作用，其主要是通過對細菌DNA回旋酶活性進行抑制，控制其DNA進行復制、修復，使如支原體、衣原體和軍團菌等細菌的表達水平降低，發揮殺菌作用[18]。重癥肺炎被確診后，應首先考慮應用強效廣譜抗菌藥物，同時應給予足量、聯合用藥。莫西沙星能有效抑制革蘭陽性菌復合物的形成，阻礙細菌蛋白質合成，進而發揮抑菌效果[19]。由于莫西沙星結構獨特，能抑菌，且尚未發現跟其他類抗菌藥物存在明顯的交叉耐藥性，因此被臨床廣泛用來進行重癥肺炎治療。

此外，莫西沙星能迅速滲透至肺組織中，且在支氣管黏膜局部及肺泡處能發揮強效殺菌作用。依據抗菌治療原則，對研究組重癥肺炎患者，筆者應用莫西沙星聯合糖皮質激素治療后發現，研究組治療總有效率為95.7%，高于對照組的80.4%，差異有統計學意義（P<0.05），且患者各臨床癥狀、體征恢復時間顯著減少。分析其原因可能為莫西沙星與糖皮質激素聯用既能廣范圍的覆蓋病原菌，又對炎癥介質的釋放進行抑制，發揮積極的協同作用。所以兩藥聯合應用療效更好。利于降低患者炎性因子水平，減少白細胞計數，從而降低炎性反應，促進臨床康復。本研究中，治療后，兩組CRP、WBC水平均下降，且研究組的CRP、WBC水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。莫西沙星屬于合成類喹諾酮抗菌藥物，相關藥理學研究結果表明，莫西沙星具有較強的抗菌活性，能夠廣譜抗菌，也不易出現耐藥性，同時具有較長的藥物半衰期，可在血液中維持11～16 h。在對患者進行靜脈滴注給藥時，其生物利用度可高達80%，其血藥濃度可在短時間內達到峰值。其主要機制為對拓撲異構酶Ⅱ和Ⅳ活性進行干擾。同時，莫西沙星還能對革蘭陰性、陽性球菌、厭氧菌發揮抗菌作用，且藥效強烈。目前莫西沙星在治療急性下呼吸道感染方面的療效已被證實。莫西沙星對厭氧菌、革蘭陽性菌進行殺滅，主要是因為莫西沙星其化學結構上C-8位甲氧基能增強該藥物的滅菌效果。莫西沙星在治療重癥肺炎時，能夠強效穿透肺組織，藥物滲透至氣道黏膜及肺泡組織中，不會出現交叉耐藥及光敏反應，可發揮極強的抗菌作用。

綜上所述，針對重癥肺炎患者應用莫西沙星聯合糖皮質激素的治療方案，不僅能顯著提升臨床治療效果，降低白細胞計數，抑制炎性因子表達，還能加速緩解臨床癥狀，且不增加不良反應的發生率，可考慮推廣。

參考文獻

[1]王立民，張建，戈艷蕾，等.參附注射液聯合小劑量糖皮質激素治療對老年重癥肺炎患者血管內皮功能與凝血狀態的影響[J].山東醫藥，2017，44（5）：52-54.

[2]孫瓊華，呂亞青，鄭文燦.1例產超廣譜β-內酰胺酶肺炎克雷伯菌重癥肺炎患者的藥學監護[J].中國藥房，2018，29（3）：378-382.

[3]謝朝云，陳應強，熊蕓，等.老年糖尿病重癥肺炎患者死亡率及影響因素[J].中國老年學雜志，2018，38（22）：56-58.

[4] Li L J，Liu Y M，Wang Y M，et al.Clinical characteristics and prognosis of long-term glucocorticoid users with community-acquired pneumonia[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2018，98（10）：738-743.

[5]周國旗，王導新，劉代順，等.BTLA在重癥社區獲得性肺炎患者中的表達及糖皮質激素干預動物模型的影響[J].免疫學雜志，2017，23（4）：42-50.

[6]李文琳，麥碧薇.兩種類型抗生素輔助糖皮質激素聯合靜脈滴注治療小兒RMP臨床對比研究[J].中國地方病防治雜志，2017，21（5）：69-70.

[7] Nickler M，Ottiger M，Steuer C，et al.Time-dependent association of glucocorticoids with adverse outcome in community-acquired pneumonia： A 6-year prospective cohort study[J].Critical Care，2017，21（1）：72.

[8]田曉江，董志，唐學文，等.對477例莫西沙星致肌腱損傷的相關安全信號的數據挖掘和分析[J].中國藥房，2018，29（13）：1827-1831.

[9]文國酈，蘇春曉，魏麗莎，等.心力衰竭患者合并COPD急性發作期肺部感染病原菌與影響因素分析[J].中華醫院感染學雜志，2019，29（3）：51-53，65.

[10]賀丹，武澗松，曹留霞，等.頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合莫西沙星治療老年重癥肺炎的療效研究[J].現代生物醫學進展，2017，45（30）：84-88.

[11]何清，劉韜滔，馮喆.亞胺培南與莫西沙星治療重癥肺炎的臨床療效對比研究[J].國際呼吸雜志，2018，38（6）：414-418.

[12]張高峰，陳潔.加減小青龍湯治療老年重癥肺炎臨床療效及對免疫功能和血清IFN-γ、IL-1β、PCT的影響[J].四川中醫，2018，36（10）：67-70.

[13]李娟，王開金，劉翩，等.社區獲得性肺炎病原菌分布和藥敏分析[J].臨床肺科雜志，2018，23（1）：42-45.

[14]李崢嶸，張宗林，歐知宏，等.與華法林聯用致住院患者INR異常升高藥物分析[J].藥物不良反應雜志，2017，19（4）：260-266.

[15]侯守強，榮陶，楊秀軍，等.急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能損傷細胞因子的變化與莫西沙星治療療效分析[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（19）：4425-4427.

[16]李曉卿，王麗靖，胡英偉.早期使用糖皮質激素對重癥肺炎合并呼吸衰竭患兒預后影響初探[J].中國小兒急救醫學，2016，23（8）：539-542.

[17]尹成偉，李淑芳，張濤，等.間質性肺病并發重癥肺炎患者糖皮質激素沖擊治療的療效觀察[J].疑難病雜志，2016，15（9）：919-922.

[18]陳國棟，胡文慶，宣南霞，等.浙江省45家醫院ICU重癥社區獲得性肺炎患者糖皮質激素使用情況調查[J].中華危重病急救醫學，2019，31（4）：488-492.

[19]肖永久，汪建新.系統性糖皮質激素在呼吸危重癥治療中的獲益與風險[J].中國呼吸與危重監護雜志，2016，22（6）：619-624.

（收稿日期：2019-11-15） （本文編輯：姬思雨）