艾曲泊帕治療AA、MDS相關血小板減少的效果及安全性分析

張淳嘉 吳愛玲 鄭小玲 夏維林 蘇秀連

【摘要】 目的：觀察艾曲泊帕在臨床中治療再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）或骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）相關的血小板減少的療效和安全性。方法：采用前瞻性、非隨機、對照方法，研究2018年7月1日-2019年11月1日在本院就診的AA或MDS患者45例，按患者意愿分為治療組（n=17）和對照組（n=28），治療組患者予標準方案或原有方案基礎聯合艾曲泊帕治療，對照組患者予標準方案或繼續當前治療方案，治療16周評估療效，比較兩組患者的總反應率（overall response rate，ORR）和完全緩解（complete remission，CR）率等，并評估治療組患者的艾曲泊帕相關的不良事件（adverse event，AE）。結果：治療組ORR為76.47%，明顯高于對照組的42.86%，差異有統計學意義（P=0.030），CR率為52.94%，顯著高于對照組的14.29%，差異有統計學意義（P=0.006）;艾曲泊帕治療相關AE程度輕，未發生3級或以上AE。結論：經臨床實踐，艾曲泊帕治療AA或MDS相關血小板減少有效且具有良好的安全性。

【關鍵詞】 艾曲泊帕 再生障礙性貧血 骨髓增生異常綜合征 血小板減少 療效 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.25.014 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）25-00-03

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Eltrombopag in the treatment of thrombocytopenia related to aplastic anemia（AA） or myelodysplastic syndrome （MDS）. Method： From July 1， 2018 to November 1， 2019， a prospective， non-randomised， controlled study was adopted in the patients with AA or MDS， and the patients were divided into treatment group （n=17） and control group （n=28） as their demands. The treatment group was treated with standard or original treatment method combined with Eltrombopag， while the control group with a standard treatment method or continue current treatment method， and the efficacy was evaluated after 16 weeks， to compare the overall response rate （ORR） and complete remission （CR） rate of the two groups of patients， and the adverse event （AE） related to Eltrombopag was evaluated at the same time. The statistical methods included Kolmogorov-Smirnov Z test and Fisher exact test. Result： The efficacy was evaluated in 16 weeks after the patient enrolled， the ORR of the treatment group （76.47%） was significantly higher than that of the control group （42.86%）， the difference was statistically significant （P=0.030）. The CR rate of the treatment group （52.94%） was significantly higher than that of the control group （14.29%）， the difference was statistically significant （P=0.006）. The AE related to Eltrombopag had light degrees， and AE at level 3 or above were not occurred. Conclusion： The Eltrombopag was a effective and safe therapeutic option for thrombocytopenia related to AA or MDS.

[Key words] Eltrombopag Aplastic anemia Myelodysplastic syndrome Thrombocytopenia Efficacy Security

First-authors address： Jieyang Peoples Hospital， Jieyang 522000， China

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一組由化學、物理、生物因素及不明原因引起骨髓干細胞損傷及造血微環境異常，以致造血骨髓被脂肪組織代替、全血細胞減少的疾病[1]。骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細胞的異質性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細胞發育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性髓系白血病轉化[2]。兩者均為常見的骨髓衰竭綜合征（bone marrow failure syndrome，BMFS），部分患者治療難度大，易反復，可表現為嚴重的血小板減少癥，是該類患者死亡的主要原因之一[3]。艾曲波帕（Eltrombopag）是一種口服的小分子非肽血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受體激動劑，其作用機制為結合巨核細胞表面的TPO受體c-MPL，刺激巨核細胞的增生和成熟，在難治/復發ITP上的療效和安全性卓然[4-6]。近年來研究發現艾曲泊帕也可刺激造血干細胞表面的跨膜TPO受體c-MPL，從而刺激造血干細胞的增生和分化，這是用于BMFS的理論基礎，國外有臨床試驗證實艾曲泊帕有效提升AA、MDS等BMFS的血細胞增生，安全性良好。我國最新的AA和MDS專家指南均推薦艾曲泊帕二線治療[7-11]。本研究旨在觀察在實際的臨床實踐中，艾曲泊帕對于AA和MDS患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性、非隨機、對照方法，從2018年7月1日開始，篩選在本院就診的初診或難治AA或MDS患者，截至2019年11月1日，連續納入45例，其中男19例，女26例，中位年齡57（42，64）歲，AA 20例，MDS 25例。納入標準：（1）年齡≥18歲;（2）原發病診斷明確，符合文獻[10]再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識（2017年版）或文獻[11]骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019年版）;（3）血小板（PLT）≤30×109/L;（4）難治患者至少經過2種以上一線或二線方案療效評估無效。排除標準：（1）存在嚴重的心肺疾病;（2）HIV感染，有丙型肝炎、慢性乙型肝炎感染史或活動性肝炎證據;（3）妊娠及哺乳期婦女;（4）WHO出血分級≥3級;（5）自理能力不佳，不能獨立管理服藥。患者簽署知情同意書，本研究通過醫院倫理委員會批準。按患者意愿分為治療組（n=17）和對照組（n=28）。兩組患者的性別構成、年齡、診斷構成、基線血小板（PLT）比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法

治療組患者予艾曲泊帕乙醇胺片（廠家：諾華制藥，生產批號：NG5F，批準文號：H20065432，國藥準字H20170387），用藥方案：起始劑量50 mg/d，頓服，2周后評估療效若無治療反應改為最大劑量75 mg/d，監測血常規，PLT≥100×109/L予減量至25 mg/d，≥200×109/L予暫停用藥。采用聯合或不聯合AA、MDS治療方案。

AA方案包括，可單用以下一項或聯用：（1）標準免疫抑制治療（IST）方案。即環孢素（廠家：中美華東，國藥準字H10960122），3～5 mg/（kg·d），聯合抗胸腺細胞球蛋白（ATG）/抗淋巴細胞球蛋白（ALG），兔源ATG（廠家：賽諾菲，國藥準字J20150136）劑量為3～4 mg/（kg·d），豬源ALG（廠家：武漢生物制品研究所，國藥準字S10830001）劑量為20～30 mg/（kg·d）。ATG/ALG需連用5 d，每日靜脈輸注12～18 h。（2）35周歲以下有條件的患者首選異基因造血干細胞移植，其他治療無效的50周歲以下患者亦可考慮異基因造血干細胞移植。（3）促造血治療，包括雄激素，細胞刺激因子，如重組人粒細胞刺激因子（廠家：北京雙鷺，國藥準字S20063116）、重組人促紅素注射液（廠家：沈陽三生、國藥準字S19980072），聯用艾曲泊帕期間不使用重組人血小板生成素（TPO）。

MDS治療方案，可單用以下一項或聯用：根據MDS的分型及危險分層給藥，治療方案包括：（1）支持治療。成分血輸注、細胞刺激因子（同AA，不包括TPO）、祛鐵治療。（2）免疫調節劑治療。來那度胺（用于存在5q-異常的患者，廠家：Celgene Europe BV，注冊證號H20171348）或沙利度胺（廠家：常州制藥，國藥準字H32026128）。（3）IST方案（同AA），用于預后分組為較低危、骨髓原始細胞比例<5%或骨髓增生低下、正常核型或單純+8染色體異常、存在輸血依賴、HLA-DR15陽性或存在PNH克隆。（4）去甲基化治療。地西他濱（廠家：正大天晴，國藥準字H20120066）20 mg/（m2·d）×5 d，每4周為1個療程。阿扎胞苷75 mg/（m2·d）×7 d，皮下注射，28 d為1個療程。（5）化療。用于原始細胞比例升高的患者，包括MDS-RAEB1和MDS-RAEB2。（6）異基因造血干細胞移植。

對照組患者予上述AA或MDS方案治療，不聯用艾曲泊帕。

1.3 觀察指標及評價標準

療效標準：（1）完全有效（CR），PLT>50×109/L連續7 d且脫離血小板輸注;（2）部分有效（PR），PLT（20～50）×109/L連續7 d且脫離血小板輸注;（3）無效（NR），PLT<20×109/L或需要血小板輸注。總反應率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。評估時間：治療16周結束時評估療效。通過住院、門診或電話進行隨訪。隨訪截止時間為2020年2月20日。評估治療組患者的艾曲泊帕相關的不良事件（adverse event，AE）。

1.4 統計學處理

應用SPSS 21.0統計學軟件分析研究數據，計量資料以“M（P25，P75）”，兩組患者基線臨床特征比較采用K-S檢驗（Kolmogorov-Smirnov test）;計數資料以“率（%）”，組間率比較采用四格表資料的字2檢驗;以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

隨訪截止2020年2月20日，所有入組病例的入組時間均>16周，治療第16周評估療效。治療組有治療反應患者13例，中位起效時間為72（61，91）d，其中9例達到CR，4例達到PR，ORR為76.47%，CR率52.94%。治療組患者入組后均未行造血干細胞移植或標準IST治療，有3例MDS老年患者用去甲基、促造血、環孢素治療無效后改用艾曲泊帕，均有治療反應。有2例重型AA患者有標準IST治療史，單用艾曲泊帕后評估療效達CR。對照組有治療反應患者12例，其中4例達到CR，8例達到PR，ORR為42.86%，CR率14.29%。對照組共有3例患者入組后行異基因造血干細胞移植，其中2例為重型AA，移植后評估療效達到CR，1例為MDS患者，移植后血小板持續處于（30～50）×109/L，但可脫離輸血，評估為PR。有3例重型AA患者入組后予標準IST治療，在16周評估療效時僅有1例患者獲得PR，其他評估為NR。治療組ORR、CR率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 安全性

與艾曲泊帕可能相關的不良事件包括皮膚色素沉著11例，表現為皮膚變黑;肝功能異常5例，其中轉氨酶增高2例，膽紅素增高3例，升高幅度均在正常上值的3倍以內，服藥同時予護肝、利膽治療后好轉;胃腸道反應3例，主要表現為輕度惡心，將服藥時間改為空腹后好轉。艾曲泊帕治療相關AE程度輕，未發生3級或以上AE。

3 討論

艾曲泊帕是可選擇性地結合巨核細胞表面上的TPO受體的跨膜結構域c-MPL而起到刺激血小板生成作用，類似于內源性TPO的作用，與內源性TPO受體上的不同位點結合，故不產生內源性TPO抗體，并可產生累加效應[12-13]。同時該藥物通過Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子途徑起作用，激活造血干細胞增殖和分化，也可刺激紅系和粒-單核細胞系統增殖[14]。

國外多個臨床研究顯示了其在AA、MDS等骨髓衰竭性疾病上的顯著療效，其中日本一項納入21例患者研究，評估了難治性或免疫耐受治療難治性AA的日本患者中Eltrombopag的藥代動力學，療效和安全性，結果顯示48%患者在治療6個月內至少有一個系發生了血液學反應[7-8，15-16]。6名患者在繼續接受艾曲泊帕治療的情況下實現了三系和/或雙系反應，而在治療第10個月，2名患者不再需要繼續治療。Oliva等[16]在一項為期5年的前瞻性臨床研究中，納入59例MDS低危患者用艾曲泊帕治療，ORR達47%，而安慰劑組僅3%。這些研究均顯示艾曲波帕不僅可促進巨核細胞增生、分化最終提升血小板計數，大部分患者表現為三系增生，比起ITP，艾曲泊帕起效時間明顯延長，12～16周起效，甚至長達半年，且劑量較大，國外研究文獻[7-9]發現白色人種的使用最大劑量可達150 mg，而亞裔極量為75 mg。本研究治療組患者血小板升高中位反應時間為72（57，102）d，與上述研究結果相符，但需長期維持用藥，減量或停藥均出現血象下降。

艾曲泊帕安全性良好，一項納入43例復發/難治AA患者的臨床研究顯示，患者每天接受一次艾曲泊帕50～150 mg的治療，持續長達37個月時，表現出良好的耐受性，觀察到的唯一限制劑量的毒性是肝臟轉氨酶水平的可逆升高，這需要兩名患者進行劑量中斷，最常見的治療不良反應為色素沉著、惡心，疲勞，咳嗽，腹瀉和頭痛，沒有發生血栓栓塞事件，盡管一位響應者在停止治療后14個月出現了下肢深靜脈血栓形成[17]。本研究17例患者未發生嚴重的AE，常見的不良反應為肝功能異常、色素沉著和消化道反應等。

綜上所述，艾曲泊帕對治療AA或MDS相關血小板減少，療效值得肯定，安全性良好，但需長期維持，但由于目前納入病例數少不夠多，用藥時間不夠長，有待后期擴大樣本進行更有說服力的臨床研究。

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（收稿日期：2020-03-27） （本文編輯：郎序瑩）