使用恢復期血漿救治重型新型冠狀病毒肺炎1例

段甲利，劉秋紅，高景，趙世龍，曹鳳安，邢麗華

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科，河南 鄭州 450000)

新型冠狀病毒肺炎的大流行成為全球性的公共衛生事件，在國內疫情已獲得良好控制時全球疫情卻不容樂觀，世界多國仍面臨嚴峻的防疫挑戰。新型冠狀病毒肺炎目前尚缺乏特效治療藥物，許多抗病毒藥物的療效仍有待深入研究[1]。以往在許多感染性疾病，如嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、甲型H1N1流感等的治療中，恢復期血漿發揮了有效的治療作用[2]。恢復期血漿療法是治療新型冠狀病毒感染潛在的有效方法，國家衛生健康委發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》也提出重型及危重型患者的恢復期血漿療法[3]。本文報告應用恢復期血漿治療1例病情迅速進展的重型新型冠狀病毒肺炎患者的臨床效果，將該病例資料及治療經驗總結如下，以期能夠為恢復期血漿的進一步臨床應用及研究提供經驗及可能的幫助。

1 病例資料

患者男，32歲，某機械公司職工，發病前有新型冠狀病毒肺炎確診患者(其父親)密切接觸史，于2020年2月15日發熱，體溫37.5 ℃，偶有咳嗽、咳痰、胸悶，余無不適。2月16日入當地醫院隔離病房接受治療，入院時血常規、C反應蛋白、肝腎功能、電解質等實驗室檢查結果無異常，流感病毒抗原檢測陰性。胸部CT僅表現為右肺上葉一斑片狀磨玻璃影(見圖1A)。2月17日當地疾控中心咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測結果陽性，確診新型冠狀病毒肺炎。2月16日起給予阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋及干擾素霧化吸入聯合抗病毒治療，并采用左氧氟沙星抗感染，熱毒寧輔助治療。2月19日復查胸部CT示右肺上葉磨玻璃影較前有所增大，且右肺下葉出現一新發磨玻璃結節影(見圖1B～C)，期間患者間斷發熱，咳嗽胸悶未緩解。2月21日行胸部CT檢查發現雙肺多發斑片狀磨玻璃影(見圖1D～F)，病情有所進展。2月22日將洛匹那韋/利托那韋調整為磷酸氯喹，增加抗炎(甲潑尼龍每日40 mg)、增強免疫(免疫球蛋白每日15 g)聯合中藥(血必凈)治療。2月22—25日患者仍持續發熱，熱峰39 ℃，咳嗽、胸悶癥狀仍無緩解，給予鼻導管吸氧，靜息狀態下血氧飽和度維持在93%左右。2月25日復查胸部CT發現肺部影像學表現較前明顯進展，雙肺下葉出現條索狀不規則實變(見圖1G～I)。患者在當地醫院治療過程中病情仍不斷進展，持續發熱，咳嗽、胸悶加重，氧合指數<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且病毒核酸檢測持續陽性，于病程第11日(2020年2月26日)轉入鄭州大學第一附屬醫院。

A.2月16日胸部CT示右肺上葉斑片狀磨玻璃影；B～C.2月19日胸部CT示右肺上葉磨玻璃影面積較前有所增大，右肺下葉出現新發磨玻璃結節影；D～F.2月21日胸部CT示雙肺多發斑片狀磨玻璃影；G～I.2月25日胸部CT示肺部病變較前明顯進展，雙肺中下葉出現條索狀不規則實變。

2月26日患者轉入鄭州大學第一附屬醫院重癥隔離病房，入院時體溫38.4 ℃，脈搏每分鐘87次，呼吸每分鐘26次，血壓145/96 mmHg。動脈血氣：pH為7.501，動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)為29.90 mmHg，動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)為66.7 mmHg，血乳酸為1.9 mmol·L-1，標準堿剩余0.20 mmol·L-1，實際堿剩余1.10 mmol·L-1，實際碳酸氫根為23.40 mmol·L-1，標準碳酸氫根為25.30 mmol·L-1。氧合指數為168 mmHg。實驗室檢查示：白細胞計數12.92×109L-1，紅細胞計數4.24×1012L-1，血小板計數171×109L-1，中性粒細胞絕對值11.14×109L-1，淋巴細胞絕對值0.75×109L-1；C反應蛋白63.80 mg·L-1，降鈣素原0.125 μg·L-1，乳酸脫氫酶186 U·L-1，肌酸激酶19 U·L-1，肌酸激酶同工酶11.9 U·L-1，超敏肌鈣蛋白T<0.003 μg·L-1，氨基末端腦鈉肽前體788.7 ng·L-1。炎癥因子：白介素(interleukin，IL)-2為4.84 ng·L-1，IL-6為102.29 ng·L-1，IL-10為8.19 ng·L-1，腫瘤壞死因子-α為23.20 ng·L-1，干擾素-γ為77.47 ng·L-1。淋巴細胞亞群：淋巴細胞絕對數目903個·μL-1，總T淋巴細胞絕對數目545個·μL-1，輔助/誘導T淋巴細胞絕對數目344個·μL-1，抑制/細胞毒性T淋巴細胞絕對數目216個·μL-1，B淋巴細胞絕對數目281個·μL-1，自然殺傷細胞絕對數目84個·μL-1。肝、腎功能正常，心電圖正常，心臟超聲提示二尖瓣輕度關閉不全。胸部CT示雙肺中下葉條索狀及斑片狀實變影(見圖2A～D)。患者入院時診斷：新型冠狀病毒肺炎(重型)；急性呼吸窘迫綜合征(中度)。氧氣支持調整為經鼻高流量濕化氧療，根據患者血氧動態調整氧療參數。停用阿比多爾，調整磷酸氯喹為羥氯喹后繼續治療。2月27日靜脈輸注新型冠狀病毒肺炎康復者恢復期血漿200 mL，輸注期間及輸注后無發熱、寒戰、皮疹等不良反應發生。2月29日再次輸注400 mL恢復期血漿。患者實驗室各項指標在第1次使用恢復期血漿治療后即有明顯變化，與使用前相比，使用后患者白細胞、C反應蛋白及IL-6等水平均有明顯下降，且淋巴細胞及亞群數明顯升高(見表1～3)，至正常范圍。病毒核酸檢測結果也在使用恢復期血漿后48 h內轉為陰性。患者咳嗽、胸悶癥狀逐漸減輕，體溫從2月29日起恢復正常，因此停用甲潑尼龍及干擾素霧化吸入，氧療改為鼻導管吸氧。3次咽拭子病毒核酸檢測(2月29日、3月1日、3月3日)結果均呈陰性，3月3日復查胸部CT較前有明顯吸收好轉(見圖2E～H)。患者符合出院及解除隔離標準，于3月4日出院。

A～D.2月26日胸部CT示雙肺中下葉條索狀及斑片狀實變影；E～H.3月3日胸部CT示雙肺中下葉病變較前明顯吸收好轉。

表1 恢復期血漿使用前后患者血常規及炎癥標志物變化

表2 恢復期血漿使用前后患者淋巴細胞亞群變化(個·μL-1)

表3 恢復期血漿使用前后患者血清炎癥因子水平變化(ng·L-1)

2 討論

本文報告了1例經抗病毒等綜合治療效果不佳，在病情不斷進展時經恢復期血漿治療病情好轉并康復的重型新型冠狀病毒肺炎患者。病程中為阻止病情進一步惡化，避免出現多器官功能損害、凝血功能異常等嚴重并發癥，依據新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)及恢復期血漿臨床治療方案[3]，先后兩次使用康復者恢復期血漿，使用后患者實驗室指標明顯好轉并趨于正常，同時癥狀逐漸緩解，胸部影像學表現也好轉，多次新型冠狀病毒咽拭子核酸檢測均呈陰性，患者治愈出院。

使用康復者恢復期血漿進行被動免疫來預防和治療感染性疾病的歷史可以追溯至20世紀[4]。1918—1920年西班牙流感流行期間，恢復期血漿首次被發現為一種治療病毒感染潛在的有效方法[5]，之后恢復期血漿在麻疹、水痘，以及近20年來發生的SARS、H5N1禽流感、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)等病毒感染性疾病的治療中也發揮了重要作用[6-11]。一項對SARS患者的研究表明使用恢復期血漿可以縮短患者住院時間并降低病死率[12]。此外，一項關于重癥甲型H1N1流感的研究發現，與藥物治療組相比，使用恢復期血漿治療能夠降低患者呼吸道病毒載量，降低炎癥因子水平，并降低患者病死率[13]，表明在藥物抗病毒療效不佳的情況下，使用含有中和抗體的恢復期血漿能夠迅速清除患者體內的病毒，并減輕機體炎癥反應，改善患者預后。血清中的中和性抗體是抵抗體內病毒的有效物質[14]，中和性抗體通過對細胞外病毒的特異性識別，阻斷病毒進入細胞內繁殖并通過體液免疫有效清除體內的病毒，且體外實驗還顯示抗體也具有加快清除被感染細胞的作用[15]。新型冠狀病毒作為一種新出現的病毒，恢復期血漿也具有潛在治療作用。一項發表在Nature上的研究[16]顯示，數例新型冠狀病毒肺炎患者血清對另外1例重癥患者肺泡灌洗液中的新型冠狀病毒具有中和作用。本例患者藥物抗病毒治療近2周期間病毒核酸檢測持續陽性，在使用恢復期血漿后，病毒核酸檢測48 h內轉陰，各項實驗室指標好轉并趨于正常，提示康復者血漿中的特異性抗體具有中和病毒及改善病情的作用。目前，診療方案推薦病情進展較快、重型和危重型患者為恢復期血漿治療對象[3]。Cheng等[17]在SARS的研究中發現在病程早期接受恢復期血漿治療的患者預后要優于晚期接受治療者，同時還發現病毒核酸陽性而血清反應陰性的患者經恢復期血漿治療后病死率低于病毒核酸及血清反應均陽性的患者。本例患者于病程第12日(2月27日)、第14日(2月29日)先后兩次接受恢復期血漿治療，療效明顯。對于新型冠狀病毒重型及危重型患者，恢復期血漿的早期使用是否能夠使患者獲得更好的臨床預后仍需進一步研究。

本病例報告提示使用含有特異性中和抗體的恢復期血漿能夠改善新型冠狀病毒肺炎患者臨床預后，對于病情進展較快、重型和危重型患者，在抗病毒藥物治療未取得明顯效果時應考慮使用恢復期血漿進行治療。然而，采用恢復期血漿治療新型冠狀病毒肺炎患者的確切臨床獲益仍需要更多更高級別研究證據的支持。