如意金黃散加減外敷對急性痛風性關節炎患者疼痛程度及血清炎性細胞因子表達的影響

陸雯俊 張驥杰 方利平

（江蘇省丹陽市人民醫院，江蘇 丹陽 212300）

痛風性關節炎（GA）是指因機體嘌呤代謝紊亂，尿酸鹽沉積于關節囊、軟骨、骨質、滑囊等組織中而引起的局部病損及炎癥反應。近年來，隨著人們生活水平的改善和飲食習慣的調整，GA在我國的發病率呈顯著升高的趨勢，發病年齡日趨年輕化［1］。急性痛風性關節炎（AGA）是GA常見的首發癥狀和臨床基本類型，其在誘因作用下急性發病，病變關節及周圍組織疼痛劇烈，并呈進行性加重，如果治療不及時，易引起關節畸形甚至造成活動功能喪失，嚴重降低患者生活質量［2］。現代西醫尚無根治AGA的治療方案，目前主要以降低血尿酸（BUA）水平和預防病情復發為重點治療原則，治療手段以藥物為主，雖能緩解疼痛癥狀，但長期用藥對肝腎功能和骨髓易造成較大的損害。中藥外敷療法有著悠久的歷史，其是以中醫整體觀念和辨證論治為指導，將中藥外敷于病灶或相應穴位上，促使藥物直接發揮于病變部位，從而起到治療作用。如意金黃散首見于《外科正宗》，具有解毒逐瘀、消腫止痛、清熱利濕之功，主要用于瘡毒、丹毒、乳癰、膿腫以及無名腫痛的治療，被歷代中醫學家推為外科用藥的首選。AGA以關節紅腫熱痛為主要疾病特征，選用如意金黃散最為適宜。故本研究中，筆者采用如意金黃散加減外敷對AGA患者進行治療，并評價其臨床療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：西醫診斷符合《原發性痛風診斷和治療指南》［3］；中醫辨證分型符合《中醫病證診斷療效標準》中濕熱蘊結證標準［4］；年齡為18～70歲，性別不限；發病急驟，入院前1個月內未采用治療GA的相關藥物進行治療；自愿簽署知情同意書；本研究經醫院倫理委員會批準。排除標準：GA急性發作期病情得到控制者；合并能夠引起關節病變的系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎等骨關節疾病者，合并嚴重的原發性系統疾病如心腦血管疾病、肝腎功能障礙、造血系統疾病者；關節嚴重畸形或關節炎晚期患者；合并惡性腫瘤或脊髓抑制者；妊娠期、哺乳期女性；合并嚴重的精神疾病者；合并胃潰瘍或有胃部出血病史者；近期采用影響尿酸排泄的藥物者。

1.2 臨床資料 選擇本院2017年6月至2018年7月收治的AGA患者72例，按照區組隨機化方法產生隨機分配序列，用按順序編碼、密封、不透光的信封隱藏分配序列，將患者以1∶1比例隨機分為觀察組與對照組各36例。觀察組男性32例，女性4例；年齡43～68歲，平均（53.60±4.70）歲；AGA 病程 1～6 d，平均（3.40±0.60）d；發病部位為第1跖趾關節30例，膝關節4例，踝關節2例。對照組男性33例，女性3例；年齡42～69歲，平均（53.90±4.50）歲；AGA病程1～5 d，平均（3.50±0.50）d；發病部位：第1跖趾關節29例，膝關節4例，踝關節3例。兩組年齡、病程等臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組采用西醫常規藥物治療，口服碳酸氫鈉片（山西昂生藥業有限責任公司，國藥準字H14021565，規格：0.5 g），每次1.0 g，每日3次；口服秋水仙堿片（云南昊邦制藥有限公司，國藥準字H53021798，規格：0.5 mg），每次1 mg，2 h用藥1次，每日最多不超過3 mg；口服塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120063，規格：0.2 g），每次0.2 g，每日2次。連續用藥7 d。觀察組在對照組治療基礎上另予如意金黃散加減外敷治療。藥物組成：天花粉320 g，大黃、姜黃、黃柏、白芷、木香各160 g，蒼術、陳皮、厚樸、生天南星、黃芩、臭梧桐子、黃連、生半夏、甘草各64 g。將上方研成細末，過篩，取適量蜂蜜調制成糊狀，平鋪于輔料上面，面積略大于病灶0.5 cm，厚度約2 mm，外敷于患處，用紗布和膠布固定。每日外敷2次，每次約1 h，療程7 d。兩組治療期間均臥床休息，患肢抬高，嚴格執行低嘌呤飲食，多補充水分，禁止飲酒。兩組相關指標均在治療7 d后評定。

1.4 觀察指標 1）主要癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］對兩組患者治療前后關節疼痛度、關節觸痛度、關節腫脹度、關節活動受限癥狀進行量化積分，分值0～4分，0分為無癥狀表現，4分為癥狀最為嚴重。2）疼痛改善狀況評估：采用視覺模擬量表（VAS）對患者治療前后疼痛狀況進行量化積分，分值0～10分，以0分為無疼痛感，1～4分輕度疼痛，5～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛，并統計患者治療后疼痛緩解時間。3）血清炎性細胞因子檢測：取兩組患者治療前后空腹外周靜脈血3 mL，離心分離血清后，采用酶聯免疫法檢測白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑盒均由上海恒遠生物科技有限公司生產，嚴格按照操作說明書進行。4）實驗室指標：取兩組受試者治療前后空腹外周靜脈血3 mL，檢測黃嘌呤氧化酶（XOD）和血尿酸（BUA）水平，XOD采用酶聯免疫法檢測，BUA采用生化分析儀檢測。

1.5 療效標準 參照文獻［4］擬定療效標準。臨床控制：治療后，患者臨床癥狀、體征大部分消失，關節功能及主要理化指標恢復正常，證候積分降低≥90%。顯效：治療后，患者臨床癥狀、體征得到顯著改善，關節功能及主要理化指標基本恢復正常，證候積分降低≥70%，＜90%。有效：治療后，患者臨床癥狀、體征均得到一定改善，主要關節功能及主要理化指標得到一定緩解，證候積分降低≥30%。無效：治療后，患者臨床癥狀、體征均未得到任何緩解，甚至出現加重，關節功能及主要理化指標未得到任何變化，證候積分降低不足30%。

1.6 統計學處理 應用SSPS19.0統計軟件。計量指標以（）表示，采用t檢驗；計數資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組治療后總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后主要癥狀積分及VAS評分比較 見表2。與本組治療前比較，兩組治療后關節疼痛度、關節觸痛度、關節腫脹度、關節活動受限積分及VAS評分均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后各項評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后主要癥狀積分及VAS評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后主要癥狀積分及VAS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別觀察組（n=36）對照組（n=36）時間治療前治療后治療前治療后關節疼痛度2.63±0.38 0.52±0.07*△2.67±0.35 0.87±0.09*關節觸痛度2.59±0.34 0.46±0.05*△2.56±0.36 1.05±0.11*關節腫脹度2.05±0.30 0.55±0.07*△2.03±0.28 1.03±0.18*關節活動受限1.86±0.23 0.39±0.04*△1.91±0.21 0.82±0.09*VAS評分8.16±0.95 2.38±0.34*△8.23±0.93 5.76±0.69*

2.3 兩組疼痛緩解時間比較 觀察組治療后疼痛緩解時間為（2.42±0.35）d，明顯短于對照組的（4.79±0.59）d（P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后血清炎性細胞因子水平比較 見表3。與本組治療前比較，兩組治療后血清IL-1β、TNF-α水平均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后各炎性細胞因子水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。與本組治療前比較，兩組治療后XOD和BUA水平均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后XOD和BUA水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清炎性細胞因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清炎性細胞因子水平比較（±s）

組別觀察組（n=36）對照組（n=36）時間治療前治療后治療前治療后IL-1β（pg/mL）52.59±6.26 35.18±4.62*△52.43±6.35 46.36±5.78*TNF-α（pg/mL）72.17±8.33 46.13±5.75*△71.96±8.25 59.32±7.03*XOD（U/dL）43.29±3.26 25.18±2.18*△43.57±3.31 33.11±2.25*BUA（μmol/L）494.25±48.51 375.91±26.37*△491.96±47.55 419.32±27.03*

3 討論

AGA發病前多無先兆特征，病勢發展迅猛，發病后關節疼痛劇烈，約12 h到達高峰值，受累關節紅腫灼熱，觸痛點十分明顯，嚴重者會導致受累關節畸形，并常合并痛風石及腎臟相關并發癥［6］。既往研究證實［7］，高尿酸血癥是導致AGA發病的重要生化基礎，單鈉尿酸鹽沉積是其發病的病理特征。如果嘌呤代謝出現障礙，尿酸排泄量降低，SUA處于長期飽和狀態，會導致尿酸鹽結晶析出并沉積于關節及周圍組織中，其作為異物不斷刺激機體的免疫反應，并在各種炎性細胞因子的協同作用下，最終引發關節急性炎癥反應［8］。XOD在尿酸的形成過程中發揮著關鍵性的促進作用，其活性狀態與嘌呤代謝具有密切的關系，XOD水平升高會顯著增加高血尿酸癥和GA發生的風險。TNF-α是前炎癥網鏈中一級細胞因子，在AGA發病過程中占據重要地位，其能夠激活淋巴細胞和中性粒細胞，增加血管內皮細胞的通透性，調節并誘導其他炎性因子釋放。IL-1β是炎癥反應的使動因子，能夠刺激巨噬細胞和單核細胞合成與釋放TNF-α、IL-6等炎性因子，進一步放大炎癥反應。李玲琴等［9］研究證實，痛風患者外周血中IL-1β表達水平出現明顯升高，急性期表現更為明顯，并與血尿酸水平呈正相關。目前，西醫治療AGA以非甾體抗炎藥物和秋水仙堿等藥物為主，雖能緩解關節疼痛，但治療效果有限，且長期服藥不良反應較多。

中醫學未有AGA之病名記載，但根據疾病的臨床癥狀可歸屬于“痹證”范疇。中醫學認為其發病主要是因正氣虛弱，外邪侵襲，經脈痹阻所致，早期病性以標實為主，日久損傷臟腑，形成虛實夾雜之證。筆者結合多年臨床治療經驗，對AGA的病因機制進行了較深入的研究，認為隨著生活水平的提高，人們偏嗜膏粱厚味之物，又喜飲酒和服用熱性溫補之物，久之機體中陽盛熱多，脾失健運，腎乏氣化，肝失疏泄，水谷津液不歸正化，濕邪內生，日久化熱，壅滯于血脈中，致使氣血運行受阻，水濕痰飲等濁毒瘀阻于筋骨和骨節之間，導致關節紅腫熱痛，久之發為痹證。根據“急則治其標，緩則治其本”的原則，AGA治宜清熱利濕，活血消腫，通絡止痛。如意金黃散是中醫治療瘡瘍病要藥，現代研究證實其具有顯著的抗炎、抑菌和止痛作用［10］。本研究中，筆者在如意金黃散基礎上加入黃芩、木香、黃連、生半夏、臭梧桐子5味中藥，意在加強清熱化濕、宣痹散結之功。方中黃柏、黃連、黃芩瀉火解毒、清熱燥濕；姜黃、木香活血行氣、散瘀止痛；白芷、天花粉解毒排膿、燥濕消腫；陳皮、生半夏、厚樸、蒼術化痰燥濕；大黃清熱解毒、涼血行瘀；天南星消腫止痛、燥濕化痰；臭梧桐子除濕祛風；甘草清熱解毒、緩急止痛，兼調和諸藥。諸藥配伍，共奏清熱利濕、活血消腫、通絡止痛之功。臨用時采用蜂蜜調和成糊狀外敷于患處，能夠增強止痛功效。現代藥理學研究表明，黃柏具有抗炎、降低尿酸水平、抑制肝臟內黃嘌呤氧化酶活性的作用，并能有效抑制膝骨關節炎軟骨細胞凋亡，對軟骨病變具有較好的改善作用［11］；黃連中小檗堿成分對多種急慢性炎癥反應均具有較好的抑制作用，并對血小板聚集有對抗作用［12］；黃芩中黃芩素和黃芩苷成分能夠有效抑制炎性細胞因子活性，干擾花生四烯酸代謝通路，從而發揮顯著的抗炎、解熱作用。此外，黃芩對病毒、真菌、衣原體、支原體等多種微生物具有較強的抑制作用，黃芩素對血栓形成還具有對抗作用［13］；姜黃素對多種炎癥因子具有抑制作用，能夠改善風濕性關節炎癥狀；半夏提取物具有顯著的抗炎、鎮痛作用，其機制可能與糖皮質激素樣作用相關［14］；厚樸酚具有顯著的抗炎作用，對炎癥性疼痛具有較好的治療作用［15］；蒼術揮發油具有較強的抗炎作用，其抗炎機制與組織中前列腺素E2生成相關［16］；天南星具有抗炎、鎮痛、抗凝血作用，其抗炎機制主要是通過刺激垂體-腎上腺系統功能的途徑而發揮［17］。

本研究中，經如意金黃散加減治療后觀察組患者總有效率顯著高于對照組，且患者主要癥狀積分（關節疼痛度、關節觸痛度、關節腫脹度、關節活動受限）、疼痛改善狀況（VAS評分、疼痛緩解時間）、血清炎性細胞因子（IL-1β、TNF-α）、XOD、BUA改善狀況均顯著優于對照組。結果提示如意金黃散加減能夠有效調節AGA患者體內尿酸代謝，抑制IL-1β、TNF-α炎性因子表達，緩解關節疼痛等不適癥狀，療效確切。