奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療急性重癥胰腺炎的療效及安全性分析

桂大芳　彭川

【摘要】 目的：研究烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療急性重癥胰腺炎（SAP）的臨床效果并評價其安全性。方法：選取2018年3月-2019年2月本院收治的SAP患者114例為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各57例。對照組使用奧曲肽治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用烏司他丁治療，比較兩組患者的臨床治療效果及其不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組TNF-α、CRP、IL-6均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組IL-10均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者血淀粉酶、尿淀粉酶、腹痛改善、體溫恢復(fù)正常時間及住院時間均明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者臨床治療總有效率為94.74%，明顯高于對照組的78.95%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：烏司他丁聯(lián)合奧曲肽用于治療SAP臨床效果確切，有效縮短患者各項臨床指標(biāo)恢復(fù)時間，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 急性重癥胰腺炎 烏司他丁 奧曲肽 治療效果

Efficacy and Safety of Octreotide Combined with Ulinastatin in the Treatment of Acute Severe Pancreatitis/GUI Dafang， PENG Chuan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（22）： 0-070

[Abstract] Objective： To study the clinical effect of Ulinastatin combined with Octreotide in the treatment of acute severe pancreatitis （SAP） and evaluate its safety. Method： A total of 114 SAP patients admitted to our hospital from March 2018 to February 2019 were selected as research objects. According to the random number table method， the patients were divided into control group and observation group， 57 cases in each group. The control group was treated with Octreotide， the observation group was treated with Ulinastatin on the basis of the control group. The clinical treatment effect and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， TNF-α， CRP and IL-6 were all decreased in both groups， and the observation group were lower than those of the control group， the difference were statistically significant （P<0.05）. After treatment， IL-10 were increased in both groups， and the observation group was higher than the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. In the observation group， the improvement of blood amylase， urine amylase， abdominal pain， normal temperature recovery time and hospital stay time were significantly shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of clinical treatment in the observation group was 94.74%， significantly higher than 78.95% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Ulinastatin combined with octreotide has a definite clinical effect in the treatment of SAP， which can effectively shorten the recovery time of various clinical indicators， and is of good safety.

[Key words] Severe acute pancreatitis Ulinastatin Octreotide Therapeutic effect

First-authors address： The Peoples Hospital of Kaizhou District， Chongqing 405400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.22.018

急性胰腺炎主要是因胰酶在胰腺組織當(dāng)中被激活后導(dǎo)致腦腺組織自身消化、水腫以及出血，或是壞死的炎性反應(yīng)，通常累及胰腺附近組織和遠(yuǎn)隔器官[1-2]。主要表現(xiàn)為急性上腹部疼痛難忍、惡心嘔吐等情況，以發(fā)熱、血尿淀粉酶上升為主要特征[3]。急性重癥胰腺炎（SAP）并發(fā)癥多，病情進(jìn)展快，預(yù)后效果差，病死率較高。臨床中治療該疾病的難點在于器官功能受限，后期胰腺出現(xiàn)壞死進(jìn)而引發(fā)感染，機體發(fā)生炎癥反應(yīng)及胃腸道障礙是導(dǎo)致病情加重的主要原因，疾病早期胰外器官受損后激活了機體單核巨噬細(xì)胞，其釋放出豐富的炎性細(xì)胞因子進(jìn)入機體血液當(dāng)中，從而導(dǎo)致患者發(fā)生敗血癥、急性呼吸強迫綜合征（ARDS），肝腎功能衰竭，彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）以及低血容量性休克等并發(fā)癥[4]。治療SAP以阻斷胰酶自身激活，加強預(yù)防及治療全身炎性反應(yīng)為主[5]。奧曲肽屬于人工合成天然生長抑素，具有半衰期較長，服用便捷，生理活性豐富的特點[6]。烏司他丁對炎性因子釋放起到抑制作用，可預(yù)防細(xì)胞因子發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，對白細(xì)胞過度激活具有抑制性，積極阻斷炎癥因子，有效保障多臟器官功能，對溶酶體膜功能具有穩(wěn)定作用，降低自身消化，對血管內(nèi)皮細(xì)胞起到調(diào)節(jié)作用，減少內(nèi)毒素吸收，有效促進(jìn)微循環(huán)，降低組織受損，積極預(yù)防和控制急性胰腺炎發(fā)生休克，進(jìn)而降低局部及遠(yuǎn)處臟器的損傷[7]。此次研究將烏司他丁與奧曲肽聯(lián)合治療SAP，取得良好應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月-2019年2月本院收治的SAP患者114例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《中國急性胰腺炎診治指南（草案）》相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)病理學(xué)檢查明確為SAP;（2）主要表現(xiàn)為急性及持續(xù)性腹部劇烈疼痛;檢測血清淀粉酶活性上升水平>正常值上限的3倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他重要臟器存在嚴(yán)重器質(zhì)性病變者;（2）精神疾病者;（3）合并存在惡性腫瘤;（4）哺乳期和妊娠患者;（5）對研究所用藥物過敏;（6）無法全程參與研究。按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各57例。患者與家屬均知曉研究目的并簽訂了《知情同意書》，此次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2 方法 患者均采取常規(guī)對癥治療，全面改善全身癥狀，包含給予必要的營養(yǎng)支持，禁食禁飲對胃腸降壓;及時糾正水、電解質(zhì)紊亂情況，保持機體酸堿平衡性，及時補充血循環(huán)量;積極對胰酶分泌進(jìn)行抑制，改善胰腺微循環(huán)系統(tǒng);給予患者必要抗生素治療，采取鎮(zhèn)痛、解痙攣措施，保護(hù)重要臟器官，根據(jù)患者具體病情給予開放靜脈通道實施連續(xù)血液凈化治療。對照組在以上基礎(chǔ)上使用奧曲肽（生產(chǎn)廠家：北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20061309，規(guī)格：1 mL︰0.1 mg）

0.1 mg行皮下注射，再使用奧曲肽0.6 mg與0.9%氯化鈉注射液500 mL給予靜脈輸注，輸注速度控制在25 μg/h，1次/d，持續(xù)輸注10 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予烏司他丁（生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19990132，規(guī)格：2.5萬單位）10萬單位與5%葡萄糖溶液250 mL靜脈輸注，控制在25 μg/h，2次/d，持續(xù)輸注10 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）對比兩組治療前后TNF-α、CRP、IL-6以及IL-10指標(biāo)水平，在治療前后分別抽取兩組患者空腹靜脈血，離心取血清后使用酶聯(lián)免疫吸附法對血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及白細(xì)胞介素-10（IL-10）進(jìn)行檢測，使用免疫透射比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白（CRP）。（2）觀察兩組臨床相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常時間與住院時間。將兩組患者血、尿淀粉酶恢復(fù)時間、腹痛改善時間、體溫恢復(fù)正常時間與住院時間詳細(xì)記錄。（3）觀察兩組的臨床療效，治愈：治療5 d內(nèi)患者腹部疼痛、腹脹等臨床癥狀基本消失，不存在惡心、嘔吐及高熱情況，血常規(guī)檢測白細(xì)胞、血尿淀粉酶以及肝腎功能指標(biāo)水平達(dá)正常值;顯效：治療7 d內(nèi)達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn);進(jìn)步：治療10 d內(nèi)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)：無效：治療>10 d仍未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[9]。總有效=治愈+顯效。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢、粒細(xì)胞減少、腹部疼痛以及注射部位疼痛等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男30例，女27例;年齡25～78歲，平均（47.69±10.25）歲;觀察組男29例，女28例;年齡26～80歲，平均（48.45±9.33）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后TNF-α、CRP、IL-6以及IL-10指標(biāo)水平比較 治療前，兩組TNF-α、CRP、IL-6以及IL-10指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TNF-α、CRP、IL-6均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組IL-10均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常時間與住院時間比較 觀察組患者血淀粉酶、尿淀粉酶、腹痛改善、體溫恢復(fù)正常時間及住院時間均明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組的臨床療效比較 觀察組患者臨床治療總有效率為94.74%，明顯高于對照組78.95%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.913，P=0.027），見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療過程中胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢、粒細(xì)胞減少、腹部疼痛以及注射部位疼痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率為3.51%（2/57），對照組為5.26%（3/57），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.209，P=0.647）。

3 討論

3.1 急性胰腺炎與奧曲肽 生長抑素可有效抑制胰腺分泌，在急性胰腺炎病理變化中具有重要價值，具有抗炎及保護(hù)細(xì)胞的效果[10-12]。生長抑素作用于細(xì)胞膜上，對胰酶等多種激素有效釋放[13]。目前臨床治療中奧曲肽是急性胰腺炎的常用藥物，其屬于人工合成生長抑素類似物，可對胰腺外分泌功能起到抑制作用，可減少患者胃酸、胃泌素、膽囊收縮素、胰高血糖素、胰島素以及血管活性腸肽的分泌，并對胰腺細(xì)胞膜起到保護(hù)，抑制各種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子間產(chǎn)生和釋放，還可提升肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮組織能力，降低內(nèi)毒素給人體所造成的傷害，減少血小板活化因子釋放量，加強保護(hù)胰腺實質(zhì)細(xì)胞[14]。

3.2 急性胰腺炎與烏司他丁 烏司他丁是由人類尿液中提取的一種蛋白酶抑制劑，源自人體，不存在免疫原性，安全性能良好，屬于理想的外源性蛋白酶抑制劑[15]。其可有效抑制多種蛋白酶，且對不良刺激而引發(fā)的炎癥因子釋放具有抑制性，有效保護(hù)人體主要臟器官功能[16]。烏司他丁屬于典型的蛋白酶抑制劑，具有兩個活性功能區(qū)域，這兩個活性功能區(qū)域都有較強的抑酶譜，且不會發(fā)生重疊，可同時對胰蛋白酶、磷脂酶A2具有顯著抑制效果，可減少透明質(zhì)酸酶和彈性蛋白酶的釋放量，其分解成的低分子量成分同樣具有較強水解酶抑制效果[17]。可起到保護(hù)腹腔臟器功能的作用，降低炎性因子釋放量，增強機體免疫功能，促進(jìn)微循環(huán)[18]。

3.3 此次研究結(jié)果與結(jié)論 此次研究結(jié)果表明，治療后，兩組TNF-α、CRP、IL-6均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組IL-10均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與文獻(xiàn)[19]研究結(jié)果一致，分析主要原因在于：TNF-α是SAP病理生理過程中產(chǎn)生的主要因子，血清濃度越高代表疾病情況越嚴(yán)重，減少TNF-α因子含量對SAP臨床療效具有重要意義。CRP可有效評估SAP病情和預(yù)后效果。IL-6、IL-10均是機體中重要細(xì)胞因子，IL-6起到顯著促炎效果，其能大量釋放出彈力蛋白酶和氧自由基，對胰腺和其他重要臟器帶來損傷;IL-10起到良好的抗炎效果，TNF-α與IL-6均受其抑制，是降低炎癥反應(yīng)的積極因子。烏司他丁與奧曲肽聯(lián)合應(yīng)用可抑制消化酶分泌、胃泌素以及膽囊收縮素產(chǎn)生，進(jìn)而降低胰腺外分泌，可積極抑制SAP早期細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)，引誘胰腺腺泡細(xì)胞發(fā)生凋亡，最終降低炎癥反應(yīng)。結(jié)果還表明，觀察組患者臨床治療總有效率為94.74%，明顯高于對照組的78.95%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與文獻(xiàn)[20]研究結(jié)果一致。提示烏司他丁與奧曲肽聯(lián)合應(yīng)用于SAP，可有效阻斷和降低局部以及遠(yuǎn)處臟器的損傷。奧曲肽是人工合成的天然生長抑素，對生長激素、促甲狀腺激素具有抑制性，減少胃腸道以及胰內(nèi)激素分泌，可抑制機體分泌胃酸胰酶、胰高血糖素和胰島素。奧曲肽屬于天然生長抑素類，有效抑制胰酶分泌及合成，起到保護(hù)胰腺細(xì)胞的效果，減少胃腸蠕動功能及膽囊排空，有效維持溶酶體膜穩(wěn)定，降低血小板活化因子釋放量，同時有效降低內(nèi)臟血流量和門脈壓力水平，預(yù)防各類并發(fā)癥發(fā)生。通過分析發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血淀粉酶、尿淀粉酶、腹痛改善、體溫恢復(fù)正常時間及住院時間均明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。表明烏司他丁與奧曲肽聯(lián)合應(yīng)用于SAP臨床效果明確，且具有較高安全性。

綜上所述，將奧曲肽與烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用于SAP臨床治療當(dāng)中，可降低炎性因子水平，兩者聯(lián)合運用臨床效果明確，抗炎效果確切，及早改善臨床相關(guān)指標(biāo)，減少住院時間，安全性良好。

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（收稿日期：2019-05-14） （本文編輯：姬思雨）