遠端缺血預適應聯合丹紅注射液對急診PCI術心肌保護的臨床研究

吳金飛 陳小芳 王強 熊寧 吳筠青 黃永芳 周美靈 韋麗萍

【摘要】 目的：探究遠端缺血預適應聯合丹紅注射液對急診PCI術心肌保護的臨床價值。方法：選擇2017年8月-2019年6月在本院住院的急性ST段抬高型心肌梗死已行急診PCI術的60例患者作為研究對象。將其按照不同的治療方法分為觀察組（n=20）與對照組（n=40），對照組分為丹紅組（n=20）和常規組（n=20）。觀察組在術前行遠端缺血預適應及術后使用丹紅注射液進行治療，常規組參照臨床路徑給予相應的西藥治療，丹紅組在常規治療的基礎上加用丹紅注射液。觀察患者術中心律失常發生率、再灌注后10 min內胸痛緩解情況，手術前后谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）的變化，以及術后7 d、1個月心輸出量（CO）、N端前體腦鈉肽（NT-proBNP）、射血分數（EF）及室壁運動指數（WNSI）。結果：觀察組術中三種心律失常發生率與對照組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;觀察組胸痛癥狀明顯緩解人數與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.01）。術后12 h，觀察組GSH-Px、SOD、CK-MB與丹紅組比較，CK-MB與常規組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;術后24 h，觀察組GSH-Px、SOD、CK-MB與丹紅組、常規組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;術后7 d，觀察組GSH-Px、cTnI與常規組比較，差異均有統計學意義（P<0.05），丹紅組cTnI與常規組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。術后7 d，觀察組EF高于常規組（P<0.05）;術后1個月，觀察組CO、EF均高于常規組（P<0.05），WMSI、NT-proBNP均明顯低于常規組（P<0.05），丹紅組NT-proBNP低于常規組（P<0.05）。結論：遠端缺血預適應聯合丹紅注射液治療急診PCI術患者，可以減少心肌再灌注損傷，改善心功能，有較好的臨床應用價值。

【關鍵詞】 遠端缺血預適應 丹紅注射液 急診PCI 再灌注損傷

[Abstract] Objective： To investigate the clinical value of distal ischemic preconditioning combined with Danhong Injection on myocardial protection in emergency PCI. Method： From August 2017 to June 2019， 60 patients with acute ST-enhanced myocardial infarction treated in our hospital and underwent emergency PCI were selected as the objects， they were divided into the observation group （n=20） and the control group （n=40） according to the different treatment methods， the control group was divided into the conventional group （n=20） and the Danhong group （n=20）. The observation group underwent distal ischemic preconditioning and postoperative treatment with Danhong Injection， the routine group was treated with western medicine according to the clinical pathway， the Danhong group was given Danhong Injection on the basis of the routine treatment. The incidence of cardiac arrhythmia during the operation and the relief of chest pain of patients were observed， the changes of glutathione peroxidase （GSH-Px）， superoxide dismutase （SOD）， creatine kinase isoenzyme （CK-MB）， and cardiac troponin I （cTnI） before and after surgery were observed， and the cardiac output （CO）， NT-proBNP， ejection fraction （EF）， and abnormal wall motion （WNSI） at 7 d and 1 month after surgery. Result： Ccompared with the control group， the incidence of three kinds of arrhythmias in the observation group during the operation were statistically significant （P<0.05）. The number of patients in the observation group with chest pain symptoms alleviated significantly compared with the control group （P<0.01）. At 12 h after operation， GSH-Px， SOD， CK-MB in the observation group were compared with Danhong group， and CK-MB was compared with the routine group， the differences were statistically significant （P<0.05）. At 24 h after operation， GSH-Px， SOD and CK-MB in the observation group were significantly different from those in the Danhong group and the conventional group （P<0.05）. 7 d after operation， GSH-Px and cTnI in the observation group compared with the control group， there were statistical significance （P<0.05）， and cTnI in the Danhong group compared with the conventional group， there was statistical significance （P<0.05）. At 7 d after operation， the EF of the observation group was higher than that of the conventional group （P<0.05）. At 1 month after operation， the CO and EF of the observation group were higher than those of the conventional group （P<0.05）， WMSI and NT-proBNP were significantly lower than those of the conventional group （P<0.05）， and NT-proBNP of the Danhong group was lower than that of the conventional group （P<0.05）. Conclusion： Distal ischemic preconditioning combined with Danhong Injection in the treatment of emergency PCI patients can reduce myocardial reperfusion injury and improve cardiac function， it has a good clinical application value.

[Key words] Distal ischemic preconditioning Danhong Injection Emergency PCI Reperfusion injury

First-authors address： The 184th Hospital of the Peoples Liberation Army， Yingtan 335000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.20.005

急性ST段抬高型心肌梗死（STEME）是心血管內科急危重癥，死亡率高，早期再灌注治療可以挽救瀕死的心肌，是影響預后的關鍵。直接經皮冠狀動脈介入術（PCI）具有創傷小、療程短的優點，可以迅速疏通閉塞血管，使缺血心肌得到再灌注，已經成為目前救治缺血性心臟病最為有效的手段[1]。然而，在冠脈再通的過程中，不可避免地出現心肌再灌注損傷，文獻[2]報道再灌注損傷可增加原有心肌梗死面積的1/3，甚至可引起死亡。因此，如何減少再灌注損傷成為臨床醫師需要面對的重要課題，同時也為內在的細胞保護研發開創了新的思路。

本病屬于中醫學“胸痹”“心痛”“真心痛”的范疇，歷代醫家在辨證施治的基礎上，積累了豐富的經驗。中藥靜脈制劑是中醫現代化的發展成果，具有起效快、藥代動力學相對清楚、作用靶點和機制研究較為深入等特點[3]。有研究顯示，丹紅注射液可減少ST段抬高型心肌梗死PCI術后無復流現象及缺血再灌注損傷;改善急性冠脈綜合征（ACS）患者擇期經皮冠狀動脈介入治療術后血管內皮功能，降低其炎性因子水平，抑制血小板活化，減少圍手術期心肌損傷[4]。本研究為探究遠端缺血預適應聯合丹紅注射液對急診PCI術心肌保護的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月-2019年6月因急性ST抬高型心肌梗死在本院行急診PCI術的60例患者作為研究對象。入組前患者心電圖顯示相鄰兩個導聯ST段抬高>0.1 mV，心肌損傷標記物升高，均符合STEMI診斷標準[5]。納入標準：均符合WHO關于缺血性心臟病診斷標準[6];發病12 h內入院;造影結果顯示梗死血管冠脈血流TIMI分級0、1級。排除標準：完全性束支傳導阻滯;心肌炎或心包炎;嚴重的左主干病變、多支病變需行CABG;合并嚴重感染、惡性腫瘤、嚴重臟器功能障礙。將患者按照不同治療方法分為觀察組（n=20）與對照組（n=40），對照組又分為丹紅組（n=20）和常規組（n=20）。本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 常規組術前口服拜阿司匹林腸溶片（生產廠家：Bayer Health Care Manufacturing S.r.l，批準文號：國藥準字J20171021，規格：100 mg/片）300 mg，替格瑞洛（生產廠家：AstraZeneca AB，批準文號：國藥準字J20171077，規格：90 mg/片）180 mg，阿托伐他汀鈣片（生產廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051408，規格：20 mg/片）40 mg，術中肝素化70～100 U/kg，維持活化的全血凝固時間（ACT）250～300 s，根據病情行抗心律失常、使用血管活血藥物及臨時起搏等搶救。術后拜阿司匹林腸溶片100 mg，1次/d，終身服用;替格瑞洛90 mg，2次/d，服用1年;阿托伐他汀片20 mg，1次/d，長期服用。根據病情選用低分子肝素、血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、硝酸酯類、利尿劑等。觀察組送達DSA室即開始4個周期的左側下肢的遠端缺血預適應（使用專用的下肢血壓袖帶充氣至180 mm Hg，患者感到麻木酸脹為度，并不能觸摸到同側的足背動脈，維持4 min后放氣4 min為一個周期），這個步驟由護士操作，與介入醫師同步進行，至球囊開通時未能完成上述4個周期的病例予以剔除，PCI術成功后送入CCU病房給予常規治療，并加用丹紅注射液（生產廠家：濟南步長制藥，批準文號：國藥準字Z20026866，規格：10 mL/支）40 mL/d，靜脈滴注，療程均為7 d。丹紅組即在常規組的基礎上加用丹紅注射液，丹紅注射液用法同觀察組。

1.3 觀察指標與評定標準 （1）術中球囊擴張后出現的再灌注心律失常，包括頻發室性早搏、陣發或持續性室性心動過速、加速性室性逸搏、顯著竇性心動過緩或停搏、心室顫動等;（2）再灌注后10 min內胸痛緩解情況，分為加重（疼痛加重伴煩躁不安）、無緩解、輕度緩解（疼痛緩解約1/4）、明顯緩解（疼痛緩解約3/4以上）。（3）對比術前、術后12 h、術后24 h及術后7 d的肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）（試劑盒由基蛋生物科技股份有限公司提供）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）（試劑盒由上海哈靈生物科技有限公司提供）。（4）術后7 d、1個月查超聲心動圖和心衰標記物，觀察三組心功能情況，包括心輸出量（CO=每搏量和心率的乘積）、射血分數（EF）、室壁運動指數（WMSI=各節段判分總和/判分節段，記分標準：運動正常為1分，運動減弱為2分，運動消失為3分，運動反向為4分，室壁瘤為5分）和N端前體腦鈉肽（NT-proBNP）（試劑盒由基蛋生物科技股份有限公司提供）。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較使用單向方差分析和t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 觀察組男13例，女7例;年齡40～78歲，平均（57.84±8.96）歲。丹紅組男15例，女5例;年齡47～76歲，平均（60.36±9.25）歲。常規組男11例，女9例;年齡50～82歲，平均（61.05±10.98）歲。三組性別構成、年齡比較，差異均無統計學意義（字2=1.76，P=0.41;F=0.60，P=0.55）。對照組男26例，女14例;年齡47～82歲，平均（60.70±10.22）歲。觀察組和對照組性別、年齡比較，差異均無統計學意義（字2=0.00，P=1.00;t=-1.06，P=0.29），具有可比性。

2.2 兩組術中心律失常發生情況比較 觀察組術中頻發室性早搏、陣發或持續性室性心動過速、顯著竇性心動過緩或停搏三種心律失常發生率與對照組比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組再灌注10 min后胸痛緩解情況比較 觀察組再灌注10 min后胸痛癥狀明顯緩解人數與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.01），見表2。

2.4 三組不同時間點心肌損傷標記物水平比較 術后12 h，觀察組GSH-Px、SOD、CK-MB與丹紅組比較，CK-MB與常規組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;術后24 h，觀察組GSH-Px、SOD、CK-MB與丹紅組、常規組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;術后7 d，觀察組GSH-Px、cTnI與常規組比較，差異均有統計學意義（P<0.05），丹紅組cTnI與常規組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 三組術后7 d、1個月心功能情況比較 術后7 d，觀察組EF高于常規組（P<0.05）;術后1個月，觀察組CO、EF均高于常規組（P<0.05），WMSI、NT-proBNP均明顯低于常規組（P<0.05），丹紅組NT-proBNP低于常規組（P<0.05）。見表4。

3 討論

心肌缺血再灌注后會造成氧化應激反應，產生大量的氧自由基，導致心肌再損傷，近年來，國內對防治心肌再灌注損傷做了大量研究，從細胞層面減少再灌注損傷有望取得重要進展。遠端缺血預適應，即在缺血發生前，在四肢誘導短暫、反復的缺血，當心肌缺血時，可以減少心肌損傷，大量的動物實驗已經證實了這種保護機制存在[7-8]。有研究表明，AMI發作時在送往醫院的救護車上就開始實行遠端缺血預適應治療，能減少致死性再灌注損傷，使心肌梗死面積減少，這種保護作用主要在細胞層面，可能與線粒體、外周血炎癥細胞或保護通路的轉錄上調等有關[9]。本研究結果顯示，觀察組術中頻發室性早搏、陣發或持續性室性心動過速、顯著竇性心動過緩或停搏三種心律失常發生率與對照組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;觀察組再灌注10 min后胸痛癥狀明顯緩解人數多于對照組（P<0.01）。表明缺血預適應在保護心肌方面效果顯著，可以為現有的最佳手術治療帶來更多益處。

中藥制劑在心肌保護領域的臨床應用，對冠心病中西醫結合防治產生了重要的影響。丹紅注射液組方為丹參與紅花，屬于活血化瘀類藥物，丹參為君，紅花為臣，兩者協同，共奏活血通絡、祛瘀生新之功。現代藥理學發現，丹參的活性成分有丹參酮、丹參酚等，紅花的活性成分為紅花甙、紅花黃色素等，具有擴張動脈、抑制血小板聚集、改善微循環等功能。有研究表明，丹紅注射液等中藥制劑可以抑制擇期PCI圍術期血清CK、CK-MB的升高，降低血清MDA含量，增高血清中SOD、NOS含量，具有一定的圍手術期心肌保護作用[10-11]。GSH-Px是谷胱甘肽抗氧化系統中最重要的抗氧化酶，若其減少或活性降低將導致機體抗氧化能力嚴重受損，脂質過氧化物增多，可損傷血管、增加血栓形成的概率[12]。SOD是機體中重要的氧化酶之一，其活性反映了機體對外周血液循環中氧自由基清除能力的高低，所有外周血液中內源性抗氧化酶SOD活性可以評定缺血心肌的損傷程度[13]。

本研究結果顯示，術后12 h，觀察組GSH-Px、SOD、CK-MB與丹紅組比較，CK-MB與常規組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;術后24 h，觀察組GSH-Px、SOD、CK-MB與丹紅組、常規組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;術后7 d，觀察組GSH-Px、cTnI與常規組比較，差異均有統計學意義（P<0.05），丹紅組cTnI與常規組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。表明缺血預適應后機體清除自由基的能力加強，對受損心肌細胞的保護作用增加從而減少核心梗死面積，不難看出，這種心肌保護作用在聯合使用缺血預適應和丹紅注射液后進一步擴大。

心肌梗死后面臨著心肌重塑及心臟舒張和收縮功能的變化，因左室體積增大、形狀改變及梗死節段心肌變薄和非梗死節段心肌增厚，導致室壁運動的異常，進而導致CO下降，而EF為心室舒張末容積減去收縮末容積，除以舒張末容積的比值，兩者都能很好地評價心臟功能，WMSI為半定量分析方法，有研究發現它與EF之間有良好的負相關性，對左室整體收縮功能方面，有更高的準確性[14]。NT-proBNP在心肌梗死后的急劇增加與心肌酶不同，它代表著存活心肌的代償功能，左室室壁張力的增高、交感神經系統及RAS系統的激活是其釋放的關鍵因素[15-16]。本研究結果顯示，術后7 d，觀察組EF高于常規組（P<0.05）;術后1個月，觀察組CO、EF均高于常規組（P<0.05），WMSI、NT-proBNP均明顯低于常規組（P<0.05），丹紅組NT-proBNP低于常規組（P<0.05）。表明缺血預適應聯合丹紅注射液能顯著改善患者的心功能，對近期預后有積極的意義，當然，這種保護效應可能不僅僅體現在減少梗死面積上，對心肌重塑的影響還有待深入的研究。

目前，國內外對心肌保護的研究正在逐步深入，一些缺血后適應以及藥物干預的研究也取得一定的成果[17-21]。本研究運用物理干預的方法并結合現代中藥制劑對PCI患者進行干預，在心肌保護方面取得了一定的陽性數據，具有易于操作、價格低廉等優勢，可作為機械再灌注的良好補充。然而本研究也有一定局限性，參與研究的樣本例數不多，統計過程中有一定偏倚，觀察時間不長，缺乏對遠期效應的評價，還有待大樣本、多中心的合作。

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（收稿日期：2020-04-01） （本文編輯：程旭然）