認(rèn)識疾病起源 探索細(xì)胞命運

武光磊

人類第一次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞距今已有300多年的歷史。隨著科技和實驗手段的進(jìn)步，人們對細(xì)胞的認(rèn)識由淺入深，引發(fā)了當(dāng)今細(xì)胞生物學(xué)的興起與發(fā)展。細(xì)胞的命運改變與個體發(fā)育、疾病發(fā)生之間有著密切的聯(lián)系，但決定細(xì)胞命運的因素是什么？依舊是一個未被揭示的謎。同濟大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高等研究院研究員郭旭東多年來一直從事細(xì)胞命運決定中的表觀遺傳機制研究，以非編碼RNA在細(xì)胞重編程和干細(xì)胞分化等方面的表觀遺傳機制研究為主要方向，展開相關(guān)探索工作。細(xì)胞之中存在一個怎樣的世界？郭旭東一直不懈求索著。

興趣成就科研人生

興趣，是理想的燈塔，也是引領(lǐng)郭旭東步入科研領(lǐng)域的鑰匙。

因為是理科生出身，郭旭東對生物、化學(xué)、物理相關(guān)的理科專業(yè)一直都十分熱愛。同濟大學(xué)自21世紀(jì)初期開始大力發(fā)展生物技術(shù)相關(guān)專業(yè)，并成立了同濟大學(xué)生命學(xué)院。基于此，郭旭東于2006年來到同濟大學(xué)就讀生物技術(shù)專業(yè)。本科期間，他就有很多進(jìn)入實驗室的機會，并得以認(rèn)識了之后的博士生導(dǎo)師康九紅教授，在他的引導(dǎo)下，郭旭東正式進(jìn)入細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域。

創(chuàng)新是科研的靈魂所在。博士期間，郭旭東的科研之路慢慢步入正軌。他和研究團隊針對誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）形成機制不明確，限制了該技術(shù)發(fā)揮作用的現(xiàn)狀，展開了一系列探索。2012年，郭旭東所在團隊發(fā)現(xiàn)了參與細(xì)胞重編程過程中的多個miRNA聯(lián)合重編程因子共同發(fā)揮命運轉(zhuǎn)變調(diào)節(jié)的重要作用，這對理解重編程這一細(xì)胞命運轉(zhuǎn)變過程中的miRNA功能和通過重編程獲得完整形態(tài)的iPS都具有重要的指導(dǎo)意義。

在科研夢想的牽引下，博士畢業(yè)后的郭旭東進(jìn)入了同濟大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程流動站和同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院再生所進(jìn)行博士后研究。兩年半的博士后生涯是郭旭東科研的轉(zhuǎn)折點。期間，他致力于干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化的命運決定機制研究，迎來了科研人生的一個高光時刻，相關(guān)科研成果還成功發(fā)表在Cell子刊上。

長期以來，人們一直嘗試通過干細(xì)胞分化獲得心肌細(xì)胞進(jìn)而移植補償心臟疾病發(fā)生后缺損的心肌細(xì)胞，但由于對心肌分化的分子機制了解不深，造成治療效果不佳，還伴隨心律失常等副作用。基于此，郭旭東展開了心肌分化中的命運決定機制研究，并取得了重要突破。他首次發(fā)現(xiàn)了心肌中胚層特化過程中由lncRNA主導(dǎo)形成的新型表觀調(diào)控復(fù)合物，揭示了lncRNA與表觀遺傳修飾之間的互作調(diào)控方式，增加了人類對表觀修飾調(diào)控特異性的理解，具有重要的科學(xué)價值。該研究成果于2018年在Cell Stem Cell雜志發(fā)表后獲得瑞典卡羅林斯卡學(xué)院著名心臟學(xué)專家錢肯教授撰寫同期評論文章和高度認(rèn)可。

“因為一直從事干細(xì)胞領(lǐng)域的研究工作，能在Cell Stem Cell雜志上發(fā)表科研文章，是對我的極大認(rèn)可。”然而這篇文章的投稿過程并不是一帆風(fēng)順的，郭旭東仍清晰地記得他在2016年10月第一次投稿時便遭到拒稿。但是，一次失敗并沒有打消他的信念，此后，他針對審稿意見做了許多補充研究，最終于2018年被雜志接收。“雖然文章發(fā)表過程比較坎坷，但也正是這樣的打磨和完善，讓我對科研的認(rèn)識加深了很多。”郭旭東說。

積跬步而至千里。如今，在理論研究成果方面，郭旭東已發(fā)表SCI論文共18篇，并在Cell Stem Cell、Cell Res、Nat Commun、PNAS等雜志發(fā)表（共同）第一作者SCI論文共7篇，在領(lǐng)域內(nèi)引起了較大反響。

探索細(xì)胞命運與疾病的關(guān)系

在郭旭東看來，表觀遺傳研究領(lǐng)域在我國的眾多基礎(chǔ)科研領(lǐng)域中仍炙手可熱，并吸引了越來越多的科研工作者深耕其中。在這樣的背景下，他扎根于同濟大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高等研究院，不斷創(chuàng)新前行，力圖做出更多具有創(chuàng)新性的科研成果。

“我們都知道，是因為基因選擇性表達(dá)，才使得胚胎干細(xì)胞一步步轉(zhuǎn)變成有特定功能的體細(xì)胞，在這一細(xì)胞命運改變過程中，表觀遺傳學(xué)調(diào)控的重要性是顯而易見的，而異常的表觀調(diào)控也將導(dǎo)致疾病的發(fā)生。”郭旭東說。

現(xiàn)如今，他工作的重點集中在異常心臟發(fā)育過程及心臟疾病發(fā)生的表觀遺傳調(diào)控研究。負(fù)面宮內(nèi)環(huán)境常常會導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限（FGR），其實質(zhì)為胎兒生長潛能的改變。我國FGR發(fā)病率平均為6.93%。相關(guān)研究表明，F(xiàn)GR和多種成人疾病特別是心血管疾病易感性密切相關(guān)，但是FGR如何影響心臟發(fā)育以及疾病發(fā)生有待更多研究。郭旭東據(jù)此研究方向于2017年順利申獲了國家自然基金青年基金項目，將重點研究關(guān)鍵lncRNA與FGR心臟發(fā)育調(diào)控之間的關(guān)聯(lián)，探討其心臟疾病易感的內(nèi)在分子關(guān)聯(lián)。

心肌梗死是最常見的心臟疾病，其誘發(fā)心肌不良重塑是患者致死的重要因素。2019年，郭旭東申獲國家自然科學(xué)基金面上項目，在這一項目支持下，他將同時致力于心梗誘發(fā)早期心臟重塑中的lncRNA調(diào)控機制研究，為阻斷心梗后心肌重塑的治療思路提供新的依據(jù)。

不懈奮進(jìn)的科研路

博觀而約取，厚積而薄發(fā)。從本科生、博士生到博士后，郭旭東從一位初涉科研的學(xué)生，成長為一名初窺門徑的科研工作者，他非常感謝指引自己一路走來的康九紅教授，從科研工作的輔導(dǎo)、科研思路的建立以及科研生涯的選擇上，郭旭東都從他那里獲得了諸多有益的指導(dǎo)和幫助。現(xiàn)如今，郭旭東也與康教授所領(lǐng)導(dǎo)的課題組展開積極合作，積累經(jīng)驗，逐步成立一支自己的科研團隊。

科學(xué)研究不能止于一隅，在開拓成長的道路上，郭旭東積極尋求與科研機構(gòu)合作。其中，與中科大展開合作，首次闡明了新的“reader”蛋白TRIM66的組蛋白修飾識別模式，加深了對組蛋白翻譯后修飾在ESC DNA損傷修復(fù)和基因組穩(wěn)定性調(diào)控中的理解，該研究成果于2019年發(fā)表在Nat Commun.雜志上。郭旭東與婦嬰保健院的合作也在有條不紊地進(jìn)行中，結(jié)合醫(yī)院病人樣本及相關(guān)臨床信息，以期在FGR與成年期心臟疾病易感這一方向有更大的創(chuàng)新性突破。還與長海醫(yī)院聯(lián)合揭示了淋巴瘤化療耐藥的分子作用機制。

篤行不輟，收獲累累碩果。從事科研多年來，郭旭東已作為項目負(fù)責(zé)人主持國家自然科研項目2項，還作為青年骨干參與科技部重點研發(fā)計劃、教育部創(chuàng)新團隊項目等，并榮獲中國解剖學(xué)會第三屆Labcracker青年創(chuàng)客大賽一等獎等獎勵，這一切都是對其科研成長之路的肯定。

人生在勤，不索何獲。郭旭東仍時刻保持著一種謙虛、努力的姿態(tài)。對于郭旭東來說，細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的探索將一直是他生命中不可或缺的一部分。未來，他還將繼續(xù)深耕其中，探索細(xì)胞與疾病的奧秘。