半夏藥理作用及其毒性研究進展

黃鳳英，高健美,2，龔其海*

1遵義醫科大學 基礎藥理教育部重點實驗室暨特色民族藥教育部國際合作聯合實驗室；2遵義醫科大學藥學院，遵義 563000

中藥半夏來源于天南星科植物半夏Pinelliaternate(Thunb.) Breit.的干燥塊莖，其道地藥材產地為貴州、四川、湖北等地。半夏性溫，味辛；有毒。歸脾、胃、肺經，其功效為燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結[1]。《本草綱目》中也記載半夏味辛，平，有毒；多用則瀉脾胃，凡用，以湯洗十許過，令滑盡。不爾，有毒戟人咽喉，故列為有毒中藥下品[2]。現代藥理學研究表明半夏具有多種藥理活性，主要包括止嘔、抗消化性潰瘍、鎮咳平喘、抗動脈粥樣硬化與降壓、抗癲癇、抗衰老、抗腫瘤和抗新型冠狀病毒肺炎等。臨床常用的有生半夏及半夏炮制品如法半夏、姜半夏和清半夏，主要用于治療化療所致嘔吐、咳嗽、惡性腫瘤等[3-5]。值得注意的是，半夏可作為復方制劑成分之一對新型冠狀病毒有抑制作用。但是，近年來半夏在臨床應用中出現了部分不良反應，主要包括咽喉疼痛、肝腎毒性、胚胎毒性和致畸作用等[6]。因此，本文結合國內外研究報道，綜述了半夏的主要成分、藥理作用、毒性作用和主要毒性成分及其作用機制，旨在為其臨床安全合理應用提供依據。

1 半夏主要成分以及與毒性相關的化學成分

半夏的主要成分包括生物堿類、有機酸類、蛋白質類、核甘類、氨基酸類、揮發油類、甾醇類及蛋白質類等等，有研究報道半夏醇提物主要包括琥珀酸、胡蘿卜苷、N-乙酰谷氨酸、β-谷甾醇、棕櫚酸、核苷等[7]，據文獻報道半夏生物堿是其發揮藥理作用的主要成分之一[8]。半夏的主要成分具體見表1。

表1 半夏主要成分Table 1 Main components of P.ternata

目前，研究發現半夏的毒性成分主要包括半夏毒針晶和半夏凝集素蛋白。定性和定量分析結果顯示半夏毒針晶主要由草酸鈣及少量蛋白質和微量多糖組成，其含量分別為86.73%、6.084%、0.280%[13]，而草酸鈣針晶被認為是生半夏產生刺激性不良反應的主要成分[14]。有文獻報道，半夏凝集素蛋白屬于穩定的親水性蛋白，其二級結構預測含有150個隨機卷軸、91個β折疊和16個α螺旋，功能域預測表明半夏凝集素蛋白還含有兩個B型凝集素功能域[15]。采用超高效液相色譜對半夏化學成分進行定性分析發現，半夏中的溶血磷脂酰膽堿物質可以引起神經元髓鞘脫失和不同程度變性及炎癥反應[16]。半夏的毒性成分見表2。

表2 半夏毒性成分Table 2 Toxic components of P.ternata

2 半夏的藥理作用

2.1 止吐、抗消化性潰瘍

半夏生物堿可能是半夏產生止吐的有效成分之一，對放化療引起的惡心嘔吐有抑制作用。研究表明半夏生物堿預處理對阿撲嗎啡、順鉑引起的水豹嘔吐有一定的止吐作用，但對運動或硫酸銅所致的嘔吐無效，表明半夏生物堿是通過抑制延髓嘔吐中樞神經系統發揮止吐作用[17]。姜半夏醇提物(生藥計算10 g/kg)和姜半夏水煎劑(生藥計算15 g/kg)均可顯著延長順鉑導致的雄性水豹嘔吐潛伏期(P<0.05)并減少其嘔吐頻次(P<0.01)[18]。對208例腫瘤患者進行臨床觀察，研究結果顯示化療聯合半夏口服液組的嘔吐率明顯低于單純的化療組(P<0.01)[19]，提示半夏口服液對放化療引起的惡心嘔吐可能有抑制作用。以上研究與《中國藥典》所記載的半夏具有降逆止嘔的功效一致[1]。半夏的醇提物(10 mg/kg)可通過抑制大鼠胃酸分泌、降低其胃蛋白酶活性發揮抗消化性潰瘍的作用(P<0.05)[20]。此外，半夏瀉心湯(4.5、5.0 g/kg)能夠明顯降低三硝基苯磺酸誘導的小鼠潰瘍性結腸炎模型結腸黏膜損傷指數、結腸組織病理學評分、髓過氧化物酶活性并增加緊密連接相關蛋白閉鎖小帶蛋白-1和閉鎖蛋白表達(P<0.05)，提示半夏瀉心湯能夠保護潰瘍性結腸炎小鼠腸道黏膜的屏障功能[21]，在臨床上還廣泛用于治療消化性潰瘍或慢性胃炎合并幽門螺桿菌感染的患者，以及能夠明顯改善脾胃濕熱型慢性淺表性胃炎和寒熱錯雜型慢性胃炎患者的臨床癥狀，且其療效明顯優于西藥治療組(P<0.05)[22-25]。此外，通過網絡藥理學探討小半夏湯防治化療性惡心嘔吐機制的研究結果發現，小半夏湯防治化療性惡心嘔吐相關靶點有148個，其中與這些靶點有關的小半夏湯有效成分27個，其作用機制與調控環腺苷酸信號通路、鈣離子信號通路及Rap1信號通路有關[26]。從半夏瀉心湯中篩選出156個活性成分，49個靶點與其抗消化性潰瘍作用有關，其作用機制可能與調控磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶(phosphatidylinositol-3-kinases-protein-serine-threonine kinase，PI3K-AKT)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥等信號通路有關[27,28]。

以上研究結果提示半夏具有明顯的止吐和抗消化性潰瘍作用，但是其作用靶點尚不明確，有待于進一步研究。

2.2 鎮咳平喘作用

傳統中藥半夏用于治療呼吸道疾病歷史悠久，在濃氨水致咳的小鼠模型中，半夏及其炮制品(清半夏、姜半夏、法半夏)能明顯減少咳嗽次數(P<0.01)，且止咳效價與半夏的總有機酸含量有關，即總有機酸含量越高，止咳效價越高[29]。有研究發現半夏和柑橘的復方制劑(200、400 mg/kg)對吸入卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠哮喘模型具有明顯的治療作用(P<0.05)，其作用機制可能與嗜酸性粒細胞浸潤、嗜酸性紫杉醇受體、組胺的減少并降低肺組織中Th2細胞因子mRNA水平有關[30]。也有研究發現，生半夏水煎劑和醇提物(6 g/kg)對濃氨水致咳的昆明種小鼠模型具有明顯的鎮咳作用(P<0.01)。半夏有機酸是產生止咳作用的主要有效成分之一，半夏5種不同溶劑提取物(乙醇、水、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇)1.2 g/kg也具有顯著的鎮咳作用，并且其水提物的鎮咳作用優于醇提物的鎮咳作用(P<0.01)[31-33]。在被動吸煙和氣管內灌注脂多糖聯合誘導的慢性阻塞性肺疾病大鼠模型中，皮質類固醇類激素布地奈德吸入治療聯合吸入半夏(3 g/kg)可以減輕氣道炎癥和黏液分泌而緩解咳嗽的癥狀(P<0.01)。其機制可能與降低糖皮質激素停藥后誘導的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factorα，TNF-α)，白介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)的水平，阻斷胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)的激活有關[34]。臨床研究報道，與對照組比較，小柴胡湯合用半夏厚樸湯治療頑固性咳嗽患者的臨床總有效率分別是94.29%、74.29%(P<0.05)，其作用可能與降低TNF-α、白介素-6(interleukin 6，IL-6)等炎癥因子有關[35]。

以上結果提示半夏具有明顯的止咳作用，其作用機制可能與抑制炎癥反應有關。

2.3 抗動脈粥樣硬化與降壓作用

有研究表明，半夏(10、20 g/kg)每日灌胃1次可明顯延緩Klotho敲除基因缺陷小鼠衰老及動脈粥樣硬化，其機制可能與通過調控PI3K和AKT信號途徑，進而增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活力、降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)及β-半乳糖苷酶水平有關(P<0.01)[36]。臨床研究顯示，以半夏為君藥的半夏白術天麻湯能夠通過降低患者全血高切黏度和改善血液流變學發揮降壓作用[37,38]。此外，半夏白術天麻湯聯合溫膽湯既能增進降壓作用，又有助于維持患者心率平穩[39,40]，其降血壓機制可能通過調節神經遞質濃度和活性異常來松弛血管、調節炎癥因子的產生、抑制炎癥反應等來發揮保護血管內皮細胞的藥理作用，進而達到治療高血壓的臨床療效[41]。但發揮抗動脈粥樣硬化與降壓作用的主要活性成分尚未可知。

以上研究表明，半夏具有明顯的抗動脈粥樣硬化與降壓作用，但是其作用機制有待于深入研究。

2.4 抗癲癇作用

有研究報道，半夏超臨界CO2乙醇萃取物(29.96 g/kg)能夠明顯延長青霉素誘發的大鼠癲癇潛伏期，減少癇波發放頻率及放電最高波幅(P<0.05)，其作用機制可能與降低大鼠海馬興奮性氨基酸谷氨酸，增加大鼠海馬γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acidergic，GABA)的水平，提高GABA功能有關[42]。半夏總生物堿還可調節毛果蕓香堿誘導的癲癇大鼠海馬中的GABA神經系統，其抗癲癇的機制可能通過調節海馬中GABA水平，谷氨酸脫羧酶65、GABA轉運體1、GABA轉氨酶和GABA受體各亞型的蛋白和mRNA表達水平[43]。

以上研究結果表明半夏提取物及半夏生物堿的抗癲癇作用與降低興奮性氨基酸的毒性和調節海馬中GABA水平有關。

2.5 抗衰老的作用

有研究指出掌葉半夏和半夏總生物堿能夠改善帕金森模型大鼠和D-半乳糖引起的衰老大鼠模型的學習記憶功能障礙并能升高SOD和乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，降低MDA含量(P<0.01)；其作用機制與上調大鼠中腦黑質熱休克蛋白70的表達，清除自由基，提高總抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)，調控SIRT1/FOXO3a/p53信號途徑有關[44-47]。現代藥理學認為，阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)的發病機制與體內氧化應激密切相關，而半夏也存在于治療AD的經典方劑中，有研究發現半夏以及三種炮制半夏(法半夏、清半夏、姜半夏)具有助眠的作用，而且采用高效液相色譜法分析發現半夏以及半夏炮制品中均含有一種相同的抗氧化物質，具體成分還尚未可知[48]。

以上研究結果提示半夏及半夏生物堿改善學習記憶障礙作用可能與其抗氧化作用有關。

2.6 抗腫瘤作用

研究表明不同濃度的半夏總生物堿(10、20、40 mg/L)能夠明顯抑制人胃癌細胞SGC-7901細胞株的增殖(P<0.05)[49]。以半夏為君藥的半夏瀉心湯(3 g/mL)能夠顯著降低N-甲基-N-硝基-亞硝基胍結合情志刺激或饑飽失常法導致的雄性SD大鼠胃黏膜B細胞淋巴瘤-2蛋白表達，進而誘導細胞凋亡，從而發揮逆轉胃癌前病變作用[50]。半夏提取物能夠通過調節免疫作用恢復人乳頭狀瘤病毒模型小鼠腫瘤相關樹突細胞的免疫功能，改善免疫微環境發揮抗腫瘤作用[51,52]。在臨床上，半夏瀉心湯聯合mFOLFOX6方案可改善結直腸癌患者癥狀并提高其生活質量[53]。

以上結果提示半夏或半夏生物堿具有一定的抗腫瘤作用，但是具體的作用靶點未見相關報道，有待進一步研究。

2.7 抗新型冠狀病毒肺炎作用

最新研究發現，半夏可作為復方制劑的主要成分，用于防治新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)。在COVID-19的恢復期，處于肺脾氣虛階段，中醫根據“培土生金”的理論，通過補脾益肺法進行防治，在推薦處方(法半夏9 g、陳皮10 g、黨參15 g、炙黃芪30 g、茯苓15 g、藿香10 g、砂仁6 g)中法半夏作為君藥發揮主要作用[54]。在國家衛生健康委員會和國家中醫藥管理局推薦各地在中西醫結合救治新冠肺炎中使用的清肺排毒湯(麻黃 9 g、炙甘草6 g、杏仁9 g、生石膏15～30 g(先煎)、桂枝9 g、澤瀉9 g、豬苓9 g、白術9 g、茯苓15 g、柴胡16 g、黃岑6 g、姜半夏9 g、生姜9 g、紫菀9 g、冬花9 g、射干9 g、細辛6 g、山藥12 g、枳實6 g、陳皮6 g、藿香9 g)中，姜半夏在方中發揮重要作用。基于計算機輔助藥物設計、網絡藥理學和分子對接技術初步探索得出清肺排毒湯中多種化合物對COVID-19的3C類似蛋白酶、血管緊張素轉換酶2、IL-6受體和水通道蛋白等蛋白具有較強的親和力，從而發揮排毒、抑制炎癥風暴、利水滲濕的作用[55-58]。

以上研究表明半夏通過作用COVID-19的3C類似蛋白酶、血管緊張素轉換酶2、IL-6受體和水通道蛋白等靶點而產生抗COVID-19的作用。但是，半夏在抗COVID-19中更深入的作用機制尚不清楚，值得進一步探索。

綜上，半夏具有良好的止吐和抗消化性潰瘍作用、鎮咳平喘作用、抗動脈粥樣硬化和降壓作用、抗癲癇作用和抗衰老、抗腫瘤以及抗新型冠狀病毒肺炎的作用等。但是，其作用靶點有待于進一步研究。

3 毒性及其相關機制

3.1 肝臟毒性

據《雷公炮炙論》記載：“半夏，上有隙涎，令人氣逆，肝氣怒滿”，表明半夏具有一定的肝毒性。毒理學研究顯示，不同劑量(2.68、2.14、1.72、1.37、1.10、0.88 g/kg)的半夏酸水滲漉液或不同劑量(82.5、70.1、59.6、50.7、43.1、36.6 g/kg)的半夏水提物可導致小鼠急性肝毒性，顯著升高血清天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶值(P<0.05)，并呈時間-劑量依賴性[59,60]。有研究發現，半夏凝集素(50 μg/mL)能夠激活NF-κB信號通路，促進炎癥因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放，進而導致炎癥；同時，半夏可引起細胞產生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，即含有氧氣的一類性質活潑的化學物質，主要包括羥基自由基、氧自由基、過氧化氫和單線態氧等，導致氧化應激損傷，產生肝毒性[61,62]。最近研究發現，以半夏為主要成分的復方制劑在臨床治療COVID-19可能存在肝毒性。通過網絡藥理學研究技術，發現半夏導致肝損傷主要與DDX5、REL、YEHAG等51個靶點有關。對以上靶點進行GO分析和Pathway分析發現，半夏導致肝損傷的機制主要與Glypican途徑、蛋白聚糖辛聚糖介導的信號轉導、胰島素途徑等通路有關[57]。由于以半夏為成分的復方制劑存在肝毒性，能否用于治療COVID-19的治療仍然存在一些爭議，但是臨床應用半夏治療COVID-19需要權衡利弊，闡明半夏在治療COVID-19過程中可能發生的毒性反應，可為臨床合理應用半夏，預防其毒性靶器官的損傷提供依據。

以上研究結果表明，半夏具有一定的肝毒性，其毒性作用機制可能與Glypican途徑、蛋白聚糖辛聚糖介導的信號轉導、胰島素途徑等通路有關，但是其具體作用靶點有待于進一步深入探索。

3.2 消化道毒性

有研究發現未經處理的生半夏對皮膚、口腔和胃腸黏膜有強烈的刺激性，導致口舌麻木，刺激聲帶導致失音，刺激消化道黏膜導致嘔吐或腹瀉等常見不良反應[63]。姜礬煮半夏和姜汁煮半夏可減弱大鼠腸胃運動但對大鼠胃液中胃蛋白酶的活性和前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的含量無明顯影響。而生半夏(0.5 g/kg)可顯著促進大鼠胃腸的運動并降低胃液中PGE2的含量、胃酸的分泌和胃蛋白酶的活性(P<0.01)，從而導致胃粘膜的損傷[64]。半夏的不同提取組分(半夏全組分、水提組分和醇提組分)對小鼠的急性毒性研究發現，半夏全組分和水提組分的最大給藥量分別為34.8 g/kg和300.0 g/kg，醇提組分的最大耐受量為99.2 g/kg，分別相當于臨床常用量的270.7倍、2 333.3倍和771.6倍。半夏醇提組分的毒性大于全組分和水提組分，說明半夏的毒性成分主要存在于醇溶部位，水溶部位僅存在少量毒性成分[65]。但也有研究報道結果與此相反，采用半夏生藥混懸液和半夏醇提物分別給小鼠灌胃7天后，半夏生藥組小鼠體重、胸腺、脾臟、肝臟等器官指數均有所下降，而醇提物組對以上指標無影響[66]。

以上研究表明半夏對消化道黏膜具有明顯的刺激性毒性，且與降低胃液中PGE2的含量、胃酸的分泌和胃蛋白酶的活性有關。但是其產生毒性的具體成分是否僅為半夏草酸鈣針晶和凝集素蛋白及毒性機制仍需進一步深入的研究證實。

3.3 心臟毒性

有研究表明，半夏的水提物(0.4 g/mL)可顯著升高SD大鼠血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酐激酶同工酶(creatinine kinase isoenzyme，CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)含量(P<0.05或P<0.01)[67,68]。此外，通過HE染色法觀察生半夏和制半夏對心臟的組織損傷程度，結果顯示生半夏和制半夏給藥組較正常組的組織結構無明顯變化，而生化指標CK、CK-MB、LDH含量明顯升高(P<0.05或P<0.01)，原因可能與半夏的毒性首先反映在生化參數的變化上有關。且生半夏能夠通過阻斷mTOR信號通路和激活TGF-β1信號通路而導致心臟毒性，而通過炮制可以使生半夏毒性降低，可能與自由基的清除有關。此外，生半夏還可顯著增加血清中五羥色胺(serotonin，5-HT)含量，有文獻報道5-HT通過激活TGF-β1信號途徑，上調TGF-β1蛋白的表達而誘導細胞凋亡，繼而產生心臟毒性[69,70]。

以上研究提示半夏具有明顯的心臟毒性，其機制可能與升高血清中CK、CK-MB、LDH含量，也能阻斷mTOR信號通路或增加5-HT含量來激活TGF-β1信號通路，但是其作用靶點有待進一步研究發現。

3.4 腎臟毒性

據《本草新編》記載：“半夏燥氣之藥，再耗腎中之氣，氣一耗，則火動水燥，不生精而生痰，勢所必至，不特無益，反害之矣”，提示半夏具有一定的腎臟毒性。而現代藥理研究也發現生半夏(2.275 g/kg)連續給藥14天，小鼠體質量增重顯著降低(P<0.05)、導致小鼠多數腎小管上皮細胞水腫變性，腎臟毒性明顯(P<0.05)。有研究表明生半夏(2.25、4.5、9 g/kg)可引起小鼠腎臟代償性增大，甚至死亡(P<0.05)[71,72]。此外，有文獻報道半夏水煎液(25 g/kg)可引起小鼠腎臟實質內散在的淋巴細胞灶性浸潤，腎小管內管型形成(P<0.05)[73]。但也有研究報道，生半夏混懸液(6 g/kg)對大鼠血液中CK、尿素氮和腎臟組織結構無明顯影響，提示此劑量的半夏對腎沒有產生明顯毒性[67]。

以上研究提示半夏會劑量依賴性的引起腎小管上皮細胞水腫變性、腎臟實質內散在的淋巴細胞灶性浸潤而產生腎臟毒性，但是其導致腎臟毒性的毒性成分及其機制仍需進一步研究。

3.5 生殖毒性和神經毒性

半夏除了會對機體的主要臟器產生毒性之外，還會對其他器官產生影響。近年來研究發現半夏對妊娠大鼠和胚胎亦具有明顯毒性，主要是胚胎毒性和致突變毒性。最近研究發現，生半夏和制半夏會引起孕鼠陰道出血、產生胚胎毒性和畸形等。使用代謝組學的方法來評價生半夏和姜半夏對孕鼠胎盤和羊水代謝的影響的研究結果表明，半夏及姜半夏(1.434 g/kg)對妊娠大鼠的甘油磷脂代謝、氨基酸代謝和碳水化合物代謝均有不同程度的干擾而產生毒性作用(P<0.05)[74]。有研究結果顯示，低劑量的姜半夏(10 g/kg)即可造成DNA的損傷，導致母體細胞遺傳物質的改變，產生致畸作用[75]。值得注意的是，受孕小鼠從受孕第6天至第8天灌胃2.275 g/kg的生半夏混懸液可能會引起智力發育障礙。有研究采用蛋白組學檢測小鼠胚胎中與神經系統發育有關的蛋白變化的結果也發現，半夏給藥組有37種蛋白與對照組比較具有顯著差異(P<0.05)[76]，如扭轉原腸胚形成同源物1、腦富含膜附著信號蛋白1和抑絲蛋白1等，這些蛋白可能與半夏產生的神經毒性有關。

以上研究提示半夏不僅會造成孕鼠的遺傳物質DNA的損傷，而且也會干擾母體的甘油磷脂代謝、氨基酸代謝和碳水化合物代謝而產生生殖毒性。通過對扭轉原腸胚形成同源物1、腦富含膜附著信號蛋白1和抑絲蛋白1等蛋白的影響對神經系統的發育也有一定的影響。

4 展望

中藥半夏藥理作用廣泛，在臨床上使用量較大，具有重要的研究價值和市場開發前景。但因其不良反應較多尤其是毒性反應，限制了其臨床應用。本文結合國內、外研究進展綜述了半夏的藥理作用及其對肝臟、胃腸、心臟、腎臟等常見器官毒性和神經、生殖毒性及其毒性機制。在臨床使用半夏的過程中要注意其使用的劑量是否合理及其對肝臟、胃腸、心臟、腎臟等器官的毒性作用，尤其是其致畸作用和神經毒性作用。而且，妊娠期女性、嬰幼兒也應謹慎使用半夏。目前關于半夏的毒性研究尤其是神經毒性和生殖毒性的研究甚少且不夠深入，結合半夏的廣泛藥理作用，后續研究從分子水平、細胞水平和基因水平進一步明確其毒理機制，對指導臨床合理用藥，如何增加半夏的治療作用并降低其毒性具有重要意義。