調強放射治療條件下根治性宮頸癌的長期生存報道

陳默 黃榮 蔣軍

廣東省佛山市第一人民醫院胸腹放療科（廣東佛山528000）

2018年，全世界范圍內有新發宮頸癌共569 847例，有311 365 例患者死于該疾病［1］。根治性同步放化療是局部晚期宮頸癌的主要治療方法，與單純根治性放療比較可降低30%～50%的疾病相關死亡風險［2-6］。GOG120 報道了每周順鉑化療同步放療對比5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯合順鉑及羥基脲的化療方案同步放療，結果顯示每周同步順鉑治療方案等效且用藥更為便捷［5］。基于上述背景，以順鉑為基礎的同步放療成為局部晚期宮頸癌患者的標準治療方法。調強放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）是近些年發展起來的精準放射治療技術。與既往常規放療（2D-RT）或三維適形放療（3D-CRT）治療相比較，IMRT 在給予腫瘤目標治療劑量的同時可降低血液系統、胃腸道及泌尿生殖系統相關毒性反應的發生［7-10］。盡管IMRT 在宮頸癌的治療應用愈來愈廣泛［11］，但目前國內仍缺乏采用IMRT 根治性治療宮頸癌的長期生存結果的報道。因此，本研究回顧分析了在我中心接受根治性調強放療的97 例宮頸癌患者的臨床資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究得到佛山市第一人民醫院倫理委員會的批準。選取2012年7月至2015年12月于佛山市第一人民醫院接受根治性放療的宮頸癌患者共97 例。納入標準：（1）病理確診為宮頸癌（鱗癌、腺癌或腺鱗癌），臨床病例信息及隨訪資料完整者；（2）初診患者，接受以根治為目的的調強放射治療或放化療及高劑量率婦科后裝治療；（3）治療前完善胸片/胸部CT，全腹部MRI 明確盆腔及腹膜后淋巴結轉移情況，排除其他部位遠處轉移。

1.2 治療

1.2.1 全組患者均接受IMRT根據臨床體檢及影像學檢查結果勾畫原發腫瘤靶體積（gross target volume，GTV），包括宮頸原發腫瘤（GTVp）及轉移淋巴結（GTVn）（短徑≥1 cm）。單純盆腔放療組治療的臨床腫瘤靶體積（clinical target volume，CTV）范圍包括：全子宮、宮頸、宮旁組織、陰道的上1/2（陰道下1/2受累的患者靶區則包括全陰道）、骶前、閉孔、盆腔淋巴結引流區（髂內、髂外及髂總淋巴結引流區），對于臨床分期ⅢA 期（腫瘤侵犯下1/3 陰道）和腹股溝淋巴結陽性的患者，治療范圍則包括雙側腹股溝淋巴結引流區，治療上界達L4-L5 之間。對于臨床診斷髂總淋巴結轉移或腹膜后淋巴結轉移的患者放療范圍包括腹膜后淋巴結引流區。CTV（腹膜后淋巴結引流區）前界為腹主動脈及下腔靜脈前緣，后界為椎體前緣，左側界為左側腰大肌，右側界為下腔靜脈右緣，下界與盆腔淋巴結引流區相連續，上界至左腎靜脈水平（圖1）。在有淋巴結轉移情況下，CTV 需在上述范圍基礎上于淋巴結周圍外擴5 mm 左右，上界至淋巴結上方1.5～2.0 cm。計劃腫瘤靶體積（planning target volume，PTV）為CTV 周圍外放7 mm，頭腳方向外放10 mm。其中PTV-CTV 放療的劑量為DT 45～50.4 Gy，PTV-GTVn 的放療劑量為DT 56.0～60.0 Gy，分割劑量均為1.8～2.0 Gy/Fr，周一至周五連續治療。

劑量限制：PTV 劑量V95≥95%且V110＜20%。危及器官包括膀胱、小腸、直腸、腎臟、脊髓和股骨頭。劑量限制如下：膀胱V45＜35%，直腸V45＜60%，腎臟V18＜20%，股骨頭V30＜15%，盆腔V40＜30%，脊髓D1cc ≤40 Gy。

圖1 腹膜后淋巴結引流區勾畫示意圖Fig.1 Images of external-beam radiotherapy detailing clinical target volume of irradiation fields to the para

1.2.2 后裝治療根據治療期間腫瘤的消退情況擇期行高劑量率婦科后裝治療，采用二維后裝技術，DT 30 Gy/5 Fr 或28 Gy/4 Fr，每周一次。后裝治療的中位時間為盆腔外照射開始后33 d。A 點最終的處方劑量達EQD2 80～90 Gy。

1.2.3 同步化療全組患者共采用以鉑類為基礎的兩種化療方案，包括：（1）單藥鉑類：單藥順鉑30 mg/m2或奈達鉑30 mg/m2，每周方案，共4 ～6 周期。（2）雙藥方案：紫杉醇40～50 mg/m2+ 順鉑20 mg/m2或卡鉑AUC2，每周方案，共4 ～6 周期。患者采用的具體化療方案及治療劑量遵循我院宮頸癌診療常規。

1.3 隨訪全部治療結束后2年內，每隔3 個月隨訪1 次。3 ～5年內，每隔6 個月隨訪一次。5年后，每隔1年隨訪一次。主要的預后指標包括總生存率（overall survival，OS）、無病生存率（disease-free survival，DFS）、無遠處轉移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）和無局部復發生存率（local recurrence-free survival，LRFS）。OS 定義為治療開始至任何原因導致的患者死亡或末次隨訪，DFS定義為自治療開始之日起至患者出現任何部位的治療失敗的時間或末次隨訪，DMFS、LRFS 的定義依此類推。次要的研究終點包括急性毒性反應和晚期毒性反應評價。急性胃腸道毒性和血液毒性反應評價及慢性毒性反應評價標準依據RTOG 的放療評價標準分級。

1.4 統計學方法使用SPSS 22.0 統計軟件，用Kaplan-Meier 法計算生存率，用Log-rank 法進行單因素分析。根據單因素分析結果及常見臨床危險因素將年齡、病理類型、淋巴結轉移情況、FIGO 分期和腫瘤大小納入Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 臨床資料特征全組患者中位年齡55 歲，年齡范圍26～75 歲。根據2009 FIGO 分期，其中ⅠB期患者7 例（7.2%），Ⅱ期患者58 例（59.8%），Ⅲ期患者27 例（27.7%），ⅣA 期患者5 例（5.2%）。其中42 例患者（43.3%）合并有淋巴結轉移，其中7 例腹膜后淋巴結轉移及1 例髂總淋巴結轉移患者接受了腹膜后淋巴結引流區域放療。接受單純放療的患者共10 例（10.3%），余下患者接受鉑類為基礎的單藥或雙藥同步化療。見表1。

表1 全組病例臨床特征Tab.1 Demographic and clinicopathological characteristics of patients with cervical cancer

2.2 治療失敗情況和生存情況全組患者中位隨訪期為65 個月，范圍2.2～86.7 個月。5年的OS、DFS、DMFS 和LRFS 分別為76.0%、65.7%、75.5%和81.4%。見圖2。

全組共34 例（35.1%）患者出現疾病進展，其中11 例（11.3%）為單純局部復發，16 例（16.5%）患者為單純遠處轉移，共7 例患者同時出現遠處轉移及局部復發。在18 例局部區域復發的患者當中，有6 例為單純腹膜后淋巴結復發（放射野外），1 例腹股溝淋巴結復發（放射野內）。23 例出現遠處轉移的患者當中，有5 例為單純非區域淋巴結轉移。見表2。最常見的臟器轉移為肺轉移（10 例），其他的轉移部位包括骨轉移（5 例）、肝轉移（4 例）、腎上腺轉移（1 例），見表2。

表2 全組患者治療失敗情況Tab.2 Failure patents for patients with cervical cancer例（%）

2.3 危險因素分析單因素分析中，年齡（≥65 歲vs. ＜65 歲，P= 0.045）、病理類型（鱗狀細胞癌vs.腺癌/腺鱗癌，P= 0.004）為OS 的危險因素。相對于腺癌/腺鱗癌，鱗癌的病理類型具有更好的DFS（P= 0.092）和DMFS（P= 0.073），但LRFS 在鱗癌與腺癌/腺鱗癌組差異無統計學意義（P=0.532）。將年齡、病理類型、淋巴結轉移情況、FIGO 分期、腫瘤大小納入Cox 多因素分析。結果顯示，僅病理類型（鱗癌vs. 腺癌/腺鱗癌，P= 0.011）為OS 的獨立危險因素。見表3。

2.4 毒性反應放射治療期間，每周對患者的急性毒性反應進行評估。共17 例（17.5%）患者出現3 級及以上不良反應，主要為血液毒性。其中1 例為4 度骨髓抑制，1 例患者在放射治療結束后2 周因腸道梗阻所致膿毒血癥死亡。共36 例（37.1%）患者出現晚期毒性反應，主要為1 ～2級放射性直腸炎，其中4 例患者出現MRI 提示的放射性膀胱炎。

3 討論

圖2 全組患者生存率Fig.2 Survival curves for the entire cohort of 97 patients with cervical cancer

表3 全組患者的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of prognostic factors in 97 patients with cervical cancer

隨著放射治療技術的發展和我國經濟水平的提高，IMRT 愈來愈廣泛的應用于宮頸癌的根治性治療。IMRT 在給予腫瘤組織高劑量放療的同時，可以最大限度的保護周圍正常組織器官，與常規放療相比，可以減少宮頸癌患者胃腸道毒性反應和血液系統毒性反應的發生［7-8］。有研究顯示IMRT 技術的應用可能提高患者的生存，但差異無統計學意義［12］。由于宮頸解剖結構的特殊性，IMRT的高度適形性可能會造成腫瘤靶區的漏照［13］。LIN 等［14］薈萃分析結果提示，IMRT 與既往的常規放療（2D-RT）或三維適形放療（3D-CRT）相比較，生存結果相似且顯著減少了胃腸道和泌尿生殖系統相關的毒性反應。然而，該結果仍待大型隨機臨床研究的驗證。因此，對于IMRT 在宮頸癌中的治療應用仍存在爭議。

本研究回顧性分析了IMRT 治療條件下根治性宮頸癌的長期生存及毒性反應結果。全組5年的OS、DFS、DMFS 和LRFS 分別為76.0%、65.7%、75.5%和81.4%，與既往研究類似。DU 等［15］報道了57 例IMRT 治療條件下ⅡB-ⅢB 期宮頸癌根治性放療結果，其5年的OS 和DFS 分別為71.2%和64.9%。LIN 等［16］回顧性分析比較了331 例容積調強放療（VMAT）和67 例IMRT 放療的生存結果，兩組3年的OS 分別為80.5%和76.2%，3年的LRFS 分別為88.7%和83.1%。

CHEN 等［17］報道了IMRT 治療局部晚期宮頸癌的毒性反應情況。共26.6%發生3 ～4 級急性胃腸道或血液系統毒性反應，共10.9%發生3 ～4 級晚期胃腸道或血液系統毒性反應。在LIN 等［16］的研究中，IMRT 治療相關的3 ～4 級急性血液毒性發生率為4.5%，3 ～4 級晚期毒性反應發生率為11.9%。本研究中，3 級以上急性毒性反應的發生率為17.5%，3 ～4 級晚期毒性反應發生率為4.1%。盡管關于毒性反應發生率的報道不一，但總體上均較既往2D-RT 或3D-CRT 低。

近年來，隨著宮頸細胞學篩查的推廣，宮頸鱗癌的發病率逐步下降，而宮頸腺癌的發病率較前相對有所上升［18］。病理類型是否為獨立危險因素，目前報道不一。ROSE 等［19］認為在同樣接受根治性放化療的前提下，腺癌/腺鱗癌的病理類型并不影響宮頸癌患者的生存。KATANYOO 等［20］研究認為宮頸腺癌與鱗癌相比雖然對治療的反應率略低，且需要更長的時間達到完全緩解，但病理類型并非生存的獨立危險因素。YOKOI 等［21］報道225例局部晚期（ⅡB-ⅣA 期）宮頸癌的治療結果，其中鱗癌患者225 例，腺癌/腺鱗癌患者24 例，結果顯示，腺癌/腺鱗癌是OS和DFS的獨立危險因素。在本研究中，腺癌/腺鱗癌病理類型是總生存的獨立危險因素（鱗癌vs.腺癌/腺鱗癌，P= 0.011）。因此，非鱗癌病理類型，特別是腺癌在宮頸癌中的預后意義還需要進一步驗證。

目前，國內關于宮頸癌IMRT 治療條件下5年長期生存報道仍較少。本研究中，治療失敗原因依次為遠處轉移、局部區域復發和腹膜后淋巴結復發，長期生存率與國際報道相似，治療相關的毒性反應可接受。為IMRT 在宮頸癌中的根治性治療進一步應用提供了依據。