聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預防老年消化道腫瘤患者化療后中性粒細胞減少的臨床效果

周建紅 陳海輝 張日光 黃慧嫻

廣西醫科大學第四附屬醫院（柳州市工人醫院）腫瘤科（廣西柳州545005）

惡性腫瘤患者在接受常規化療方案初次治療后，發熱性中性粒細胞減少癥（febrile neutropenia，FN）的發生率高達25%～40%，不僅會延長后續化療周期、限制化療藥物劑量，同時也可能增加患者死亡的風險［1-3］。骨髓生長因子（myeloid growth factors，MGFs）是一類可促進骨髓細胞增殖、分化、成熟和產生細胞活性的生物制劑，包括聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimunating factor，PEG-rhGCSF）和重組人粒細胞刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimunating factor，rhG-CSF）等［4-6］。目前有關預防性使用MGFs 的研究主要集中于乳腺癌［7］、非小細胞肺癌［8］、淋巴瘤［9］等FN中、高風險的化療方案中。消化道腫瘤的化療方案以奧沙利鉑和伊立替康為主，屬于FN 中等風險，美國國立綜合癌癥網絡指南認為［10］，FN 中等風險的化療方案中，年齡≥65 歲的患者建議預防性使用MGFs。因此，本研究以老年消化道腫瘤患者為研究對象，在化療后預防使用PEG-rhG-CSF，了解其對中性粒細胞（ANC）減少癥、FN 發生率的影響以及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年6月至2020年1月共入組47 例患者，其中男29 例，女18 例；胃癌患者27 例，結腸癌患者13 例，食管癌患者7 例；平均年齡（72.51 ± 3.49）歲；BMI（20.6 ± 1.5）kg/m2；KAS 評分（91.67±4.08）分，中性粒細胞為（3.8±1.4）×109/L。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準（1）經病理組織學和（或）細胞學檢查確診為胃癌、腸癌及食管癌，預期生存時間＞3 個月；（2）年齡≥65 周歲，BMI ＜23 kg/m2；（3）美國東部腫瘤協作組評分：0 ～1分；（4）近14 d內未輸血，且血常規檢查符合：血紅蛋白（Hb）≥90 g/L，ANC ≥1.5 × 109/L，血小板（PLT）≥80 × 109/L；（5）膽紅素（BIL）＜1.5 倍正常值上限（ULN），天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）＜2.5 倍ULN，若有肝轉移，則AST、ALT ＜5 倍ULN，血清肌酐（Cr）≤1 倍ULN，內生肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；（6）至少完成2 周期化療；（7）以自愿參與為原則，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準（1）入組前近1 個月內接受過化、放療的患者；（2）當前有嚴重感染難以控制的患者；（3）既往接受過骨髓移植或自體干細胞移植的患者；（4）患有高血壓，且經降壓藥物治療無法控制至正常范圍者；（5）患有≥Ⅱ級冠心病、心律失常或心功能不全者；（6）患有腸梗阻或有胃腸道出血風險的患者；（7）凝血功能異常，有出血傾向者；（8）妊娠期或哺乳期女性。

1.3 研究設計

1.3.1 研究方法本研究采用開放性的單臂、單中心及自身對照的研究方法。

1.3.2 化療方案靶向藥物采用貝伐珠單抗或西妥昔單抗，化療藥物和劑量參照國內外各項指南規定，選擇以奧沙利鉑或伊立替康為主的化療方案。

1.3.3 PEG-rhG-CSF 給藥方案本研究PEG-rhGCSF 注射液購自齊魯制藥有限公司。（1）化療第一周期：化療后48 h（即第3 天）給予患者6 mg 的PEG-rhG-CSF 皮下注射，并于化療第5、7、9、11、13天采集靜脈外周血進行血常規檢測。（2）化療第二周期：在化療第一周期的血常規檢測中有任意一次ANC ＜1.5 × 109/L，則化療第二周期的PEG-rhGCSF 用藥時間、劑量以及血常規檢查均與化療第一周期一致。自身對照研究的患者：化療第一周期血常規檢測中ANC 均≥1.5 × 109/L，則化療第二周期在化療第三天給予患者3 mg 的PEG-rhG-CSF皮下注射。于化療第5、7、9、11、13 天采集靜脈外周血進行血常規檢測。

1.4 觀察指標主要觀察指標為ANC 減少癥的發生率及持續時間、FN 的發生率；次要觀察指標為6 mg 和3 mg 的PEG-rhG-CSF 的療效有無差異、不同化療周期患者ANC 的動態變化。安全性評估主要為觀察PEG-rhG-CSF 不良反應的發生率以及嚴重程度，按照美國國立癌癥研究所不良反應事件評價標準4.0 來評價［11］，不良反應分級分為1 ～5 級。

1.5 統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行處理，采用GraphPad Prism 5.0 軟件對數據進行畫圖分析。計數資料以例（%）表示，進行χ2檢驗；呈正態分布的計量資料以均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗，呈偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 ANC 減少癥的發生率及持續時間化療第一周期47 例患者使用PEG-rhG-CSF 后ANC 減少癥的發生率為19.1%（9/47），化療第二周期有38 例患者使用3 mg 的PEG-rhG-CSF，ANC 減少癥的發生率為31.6%（12/38），差異有統計學意義（P= 0.042）；化療第二周期有9 例患者繼續使用6 mg 的PEGrhF-CSF，ANC 減少癥的發生率為55.6%（5/9），與化療第一周期ANC 減少癥比較差異有統計學意義（P＜0.001），見圖1。化療第一周期、化療第二周期3 mg 的PEG-rhG-CSF、化療第二周期6 mg 的PEG-rhG-CSF 的ANC 減少癥持續時間分別為（2.20 ±0.65）、（2.68 ± 0.73）、（2.63 ± 0.81）d，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖2。

圖1 兩個化療周期ANC 減少癥發生率比較Fig.1 Comparison of incidence of ANC reduction in two chemotherapy cycles

圖2 兩個化療周期ANC 減少癥持續時間比較Fig.2 Comparison of duration of ANC reduction in two chemotherapy cycles

2.2 ANC 動態變化在兩個化療周期中，患者在第3 天給予預防性PEG-rhG-CSF 皮下注射后，第5天ANC 計數出現高峰，隨后迅速下降，在第9 天出現低峰，隨后逐漸恢復。從整體趨勢圖看來，化療第一周期預防性使用6 mg 的PEG-rhG-CSF 后，患者ANC 計數略高于化療第二周期3 mg 以及6 mg PEG-rhG-CSF 使用后患者的ANC 計數，見圖3。

圖3 兩個化療周期使用PEG-rhG-CSF 后患者ANC 計數動態變化Fig.3 Dynamic changes of ANC counts in patients after PEGrhG-CSF treatment in two chemotherapy cycles

2.3 FN 發生率化療第一周期使用PEG-rhG-CSF后，FN的發生率為4.3%（2/47），化療第二周期38例患者使用3 mg PEG-rhG-CSF 后，FN 的發生率為7.9%（3/38），化療第二周期9例患者使用6 mg PEGrhG-CSF 后，FN 的發生率為11.1%（1/9），差異無統計學意義（P＞0.05），見圖4。

圖4 兩個化療周期FN發生率比較Fig.4 Comparison of FN incidence in two chemotherapy cycles

2.4 安全性評價本研究期間共有4 例患者出現PEG-rhG-CSF 藥物不良反應，總發生率為8.5%，其中2 例出現骨痛，1 例出現乏力、1 例出現肌肉疼痛，均為1～2 級，在后續均完全緩解。

3 討論

腫瘤患者化療后ANC 減少是導致化療延遲和限制劑量的主要因素之一，而rhG-CSF 可通過促進粒細胞增殖、分化預防化療后ANC 減少，從而確保化療藥物按期、足量使用［12-14］。PEG-rhG-CSF 是利用基因重組技術在rhG-CSF 的氨基酸序列N 末端共價結合聚乙二醇形成的一種長效rhG-CSF，臨床應用更加穩定、高效［15-16］。PEG-rhG-CSF 的問世無疑為接受化療的惡性腫瘤患者帶來巨大的福音，腫瘤患者在化療期間，每個療程僅需預防性使用一次PEG-rhG-CSF 即可有效降低ANC 減少癥和FN的發生，避免了多次用藥帶來的毒副作用，提高了患者依從性［17-18］。徐兵河等［19］研究指出，在乳腺癌和非小細胞肺癌患者化療中預防性使用PEGrhG-CSF 和連續使用rhG-CSF，預防化療引起的ANC 減少的療效相當，且預防性使用PEG-rhG-CSF的不良反應發生率低。國外學者PFEIL 等［20］對839 篇預防性使用PEG-rhG-CSF 的文獻進行回顧性分析指出，相比較rhG-CSF 而言，預防性使用PEG-rhG-CSF 能更好地降低ANC減少癥、FN 的發生。

有研究［21-22］認為，對于接受FN 中、高風險化療方案的腫瘤患者應當考慮預防性使用PEG-rhGCSF，同時對于FN 低風險的腫瘤患者，若出現ANC減少，也應在后續化療中進行次級預防。本研究結果顯示，預防性使用6 mg PEG-rhG-CSF 后化療第一周期有38 例ANC 正常，9 例發生ANC 減少癥，發生率為19.1%，低于相關報道［23］的未使用PEGrhG-CSF 的ANC 減少癥發生率。化療第二周期38例患者使用3 mg PEG-rhG-CSF 后ANC 發生率為31.6%，提示6 mg PEG-rhG-CSF 預防化療后ANC 減少的效果更佳；化療第二周期9 例患者使用6 mg PEG-rhG-CSF 后ANC 發生率為55.9%，提示從化療第一周期開始使用PEG-rhG-CSF 的初級預防模式更有利于預防ANC 的發生，同時也說明化療后出現ANC 減少的腫瘤患者，在后續化療中再次發生ANC 減少的風險增加。

已有研究證實［24-25］，與rhG-CSF 相比，PEG-rhG-CSF 可以顯著縮短粒細胞減少的持續時間，但有關不同劑量PEG-rhG-CSF 對ANC 減少癥持續時間的影響尚無文獻報道。本研究結果顯示，化療第一周期、化療第二周期3 mg PEG-rhG-CSF、化療第二周期6 mg PEG-rhG-CSF 的ANC 減少癥持續時間比較差異無統計學意義，這在ANC 計數趨勢圖也可以看出：患者在化療第3 天使用PEG-rhG-CSF，在化療第7～9 天ANC 出現低峰，隨后ANC 計數恢復情況大致相同，這可能與樣本量納入不足有關。在對藥物安全性的評價中，本研究共有4 例發生不良反應，總發生率為8.5%，主要為骨痛、肌肉酸痛，且評級均為輕度，這為后續深入研究安全用藥提供了客觀支持。

本研究的不足之處在于：（1）符合入組/排除標準的患者較少，樣本量納入不足；（2）本研究采用單中心、自身對照研究方式，研究結果可能存在地域、環境差異的影響；（3）治療周期較長，在記錄及收集觀察指標相關數據時可能存在誤差。在后續的研究中將進一步納入足夠樣本量深入探討PEG-rhG-CSF 對老年消化道腫瘤患者的療效及對患者遠期預后的影響。

綜上所述，化療期間使用PEG-rhG-CSF 可有效預防老年消化道腫瘤患者化療后ANC 減少的發生，在化療第一周期開始使用效果更佳。另外，固定劑量6 mg PEG-rhG-CSF 預防性給藥具有良好的臨床效果，且安全性較好，有利于保障老年消化道腫瘤患者后續規范化療的進行。