腸內營養支持對急性腦卒中伴吞咽障礙患者療效的Meta分析

羅阿蘭 張慧敏 程美芳 駱佳佳 施雁 胡曉瑩

(1南昌大學，江西 南昌 330006；2南昌大學第二附屬醫院；3江西中醫藥大學科技學院)

腦卒中是常見的血管性疾病之一，其具有發病率、致殘率、致死性極高的特點，嚴重危害人群健康，給社會和家庭帶來沉重負擔〔1〕。吞咽障礙為腦卒中常見的并發癥之一〔2〕，急性腦卒中后吞咽障礙發生達8.1%～80.0%〔3〕。腦卒中伴吞咽障礙極易發生營養缺乏，使患者免疫功能低下，水電解質失衡和呼吸道感染等，影響其整體功能恢復，導致腦卒中患者的不良預后風險大大增加〔4～6〕。因此，早期給予腦卒中伴吞咽障礙患者合理規范的營養支持，對預防營養不良和減少并發癥，促進其康復有重要意義。與腸外營養相比，腸內營養更符合生理特點，能更好地改善疾病預后、減少花費及感染并發癥〔7〕。本研究探討不同腸內營養支持對急性腦卒中伴吞咽障礙患者治療效果的影響。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 以(“stroke”OR“cerebrovascular disease”OR“cerebral infarction”OR“cerebral hemorrhage”)AND(“dysphagia”OR“deglutition disorders”OR“swallowing disorders”) AND(“enteral nutrition”OR“Enteral Feeding”) AND(“Randomized controlled trial”OR“RCT”)為英文檢索詞；以(“腦卒中”OR“腦血管疾病”OR“中風”OR“腦梗死”OR“腦出血”)AND(“吞咽困難”OR “吞咽障礙”)AND(“腸內營養”OR “營養”)AND“隨機對照試驗”為中文檢索詞，通過PubMed數據庫、Web of knowledge、EMbase、The Cochrane Library(2018年9月)、中國知網(CNKI)資源總庫、維普中文科技期刊(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、萬方數據庫等中英文數據庫進行檢索，檢索近10年有關急性腦卒中伴吞咽障礙患者腸內營養支持的隨機對照試驗(RCT)。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1文獻納入標準 (1)研究類型：為中、英文公開發表的RCT，發表時間為2009年1月起至今。(2)研究對象：①發病72 h內，年齡≥18歲的腦卒中患者，符合中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議通過的腦卒中診斷標準或1978年WHO制定的診斷標準，且經頭顱CT或MRI確診；②吞咽功能評估，經洼田飲水試驗，吞咽功能評估≥3級，和(或)伴意識障礙的患者；③病后生存期及觀察時間均大于3 w；④排除合并嚴重心、肝、腎疾病、內分泌及代謝性疾病、腫瘤及嚴重營養不良及重癥腦卒中患者。(3)干預措施：實驗組給予腸內營養制劑支持。對照組給予常規營養支持(勻漿膳或傳統家庭喂養或配合腸外營養)。(4)結局指標：血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、血紅蛋白(HB)、上臂肌圍(AMC)、三頭肌皮褶厚度(TSF)、美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分、肺部感染發生率、尿路感染發生率、壓力性損傷發生率、胃腸道并發癥發生率。

1.2.2文獻排除標準 ①無法提取詳細的數據，會議、綜述、專家意見及未找到全文或重復發表的文獻；②結局指標未包含上述任何一項；③無對照比較的文獻；④設計方案不科學、質量較差的文獻。

1.3文獻資料篩選 由2名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數據并交叉核對，意見不一致時請第3名研究者定奪。提取文獻資料包括：第一作者姓名、發表年份、樣本量、干預措施、結局指標、結局指標測量時間、結果測量數據。

1.4文獻質量評價 2名研究者采用Cochrane 偏倚風險評估工具，獨立評估合格研究的偏倚風險情況，并交叉核對評價結果〔8〕。該工具主要從隨機序列生成、分配方案隱藏、受試者與研究者盲法、結局評價者盲法、不完整數據、選擇性報告結局及其他偏倚來源7個方面評價每篇文獻的方法學質量，對于每一個條目，若信息充分且符合則標記“是”，代表低偏倚風險(L)；若信息不符合則標記“否”，代表高偏倚風險(H)；若信息不充分致使難以判斷則標記為“不清楚”，代表不清楚偏倚風險(U)。

1.5統計學分析 采用RevMan5.3統計軟件對文獻進行Meta分析〔9〕，對研究資料進行異質性檢驗，若異質性檢驗P>0.10，I2≤50%，研究間具有同質性，選擇固定效應模型計算合并量，反之，則采用隨機效應模型計算合并量。二分類變量采用相對危險度(RR)作為效應量指標，計量資料采用標準化均數差(MD)，對其結局指標進行Meta分析。各效應量均以95%CI表達，檢驗水準為0.05。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 通過數據庫檢索總共獲得相關文獻493篇，經過NoteExpress軟件及手動去重后獲得文獻156 篇，閱讀題目和摘要后初篩文獻112篇，閱讀全文復篩后獲得文獻60篇，納入文獻31篇，排除5篇質量較低的文獻及1篇無法獲取數據的文獻，最終納入25篇文獻〔10～34〕，樣本量共2 102例，其中腸內營養支持組為1 073例，常規營養支持組為1 029例。所有研究由我國研究者完成，且其中1篇以英文形式發表。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2文獻質量評價 25篇文獻均為RCT，其中8篇文獻交代了具體的隨機方法，5篇采用隨機數字表，3篇根據入院順序隨機。25篇文獻均未描述隨機序列分配隱藏及對受試者和研究者實施盲法的情況；由于本研究所評價的結局均為客觀指標，因此是否對結局評價者實施盲法對結局評價不會有實質性影響，故而將該條目定義為低偏倚風險；2篇文獻未完全報告方法學部分設定的結局指標。納入研究〔10～34〕的偏倚風險評估均為質量等級B、未提及其他偏倚、結果數據完整性為低度偏倚風險、結果測量者為低度偏倚風險、未提及分配隱藏、受試及研究者，除文獻〔14，22，24，28，31〕為隨機數字表、文獻〔17，18，30〕為入院順序隨機外，其他未提及隨機序列產生方法。選擇性報告結果除文獻〔19，25〕為高度偏倚風險，其余為低度偏倚風險。

2.3Meta分析結果

2.3.1生化實驗室指標 ①21篇文獻報道了血清ALB，其中腸內營支持組983例，常規營養支持組939例，異質性分析存在異質性(P<0.000 01，I2=84%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持組患者ALB值高于常規營養支持組，說明腸內營養支持能夠提高患者ALB水平，差異有統計學意義〔MD=3.16，95%CI(2.40～3.92)，P<0.000 01〕。敏感性分析結果顯示各研究間產生的異質性主要來源于文獻〔24〕，剔除該文獻后各研究間具有同質性(P=0.04，I2=38%)，差異仍有統計學意義〔MD=2.84，95%CI(2.55～3.13)，P<0.000 01〕，見圖1和圖2。②11篇文獻報道了PA，其中腸內營支持組460例，常規營養支持組437例，異質性分析存在異質性(P<0.000 01，I2=77%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持組患者PA值高于常規營養支持組，差異有統計學意義〔SMD=1.16，95%CI(0.86～1.46)，P<0.000 01〕，見圖3。③23篇文獻報道了HB，其中腸內營支持組1 031例，常規營養支持組987例，異質性分析存在異質性(P<0.000 01，I2=84%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持組患者HB值高于常規營養支持組，差異有統計學意義〔MD=9.21，95%CI(7.17～11.24)，P<0.000 01〕。敏感性分析結果顯示各研究間產生的異質性主要來源于文獻〔21〕、〔33〕，剔除該文獻后各研究間具有同質性(P=0.03，I2=40%)，差異仍有統計學意義〔MD=8.43，95%CI(7.48～9.39)，P<0.000 01〕，見圖4，圖5。

圖1 腸內營養支持組與常規營養支持組ALB比較

圖2 腸內營養支持組與常規營養支持組ALB比較(剔除文獻后)

圖3 腸內營養支持組與常規營養支持組PA比較

圖4 腸內營養支持組與常規營養支持組HB比較

圖5 腸內營養支持組與常規營養支持組HB比較(剔除文獻后)

2.3.2人體測量學指標 ①12篇文獻報道了AMC，其中腸內營支持組554例，常規營養支持組528例，異質性分析存在異質性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持組患者AMC值高于常規營養支持組，差異有統計學意義〔MD=1.58，95%CI(0.70～2.47)，P=0.000 4〕，見圖6。②10篇文獻報道了TSF，其中腸內營支持組429例，常規營養支持組415例，異質性分析存在異質性(P<0.000 01，I2=8%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持組患者TSF值高于常規營養支持組，有統計學意義〔MD=0.70，95%CI(0.31～1.08)，P=0.000 4〕，見圖7。

圖6 腸內營養支持組與常規營養支持組AMC比較

圖7 腸內營養支持組與常規營養支持組TSF比較

2.3.3神經系統評分 17篇文獻報道了美國NIHSS評分，其中腸內營支持組755例，常規營養支持組712例，異質性分析存在異質性(P<0.000 01，I2=81%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持能夠降低腦卒中伴吞咽障礙患者NIHSS評分，差異有統計學意義〔MD=-2.43，95%CI(-3.06～-1.79)，P<0.000 01〕。敏感性分析結果顯示各研究間產生的異質性主要來源于文獻〔11〕、〔14〕、〔29〕，剔除3篇文獻后各研究間具有同質性(P=0.06，I2=41%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，差異仍有統計學意義〔MD=-1.75，95%CI(-2.05～-1.45)，P<0.000 01〕，見圖8和圖9)。

圖8 腸內營養支持組與常規營養支持組NIHSS評分比較

圖9 腸內營養支持組與常規營養支持組NIHSS評分比較(剔除文獻后)

2.3.4感染及并發癥發生率 ①肺部感染發生率：22篇文獻報道了肺部感染發生率，其中腸內營支持組1 011例，常規營養支持組969例，異質性分析顯示無異質性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持組患者肺部感染發生率顯著低于常規營養支持組患者，差異有統計學意義〔RR=0.60，95%CI(0.50～0.72)，P<0.000 01〕，見圖10。②尿路感染發生率：20篇文獻報道了尿路感染發生率，其中腸內營支持組943例，常規營養支持組903例，異質性分析顯示無異質性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持組患者尿路感染發生率顯著低于常規營養支持組患者，差異有統計學意義〔RR=0.54，95%CI(0.41～0.71)，P<0.000 01〕，見圖11。③壓力性損傷發生率：12篇文獻報道了壓力性損傷發生率，其中腸內營支持組577例，常規營養支持組544例，異質性分析顯示無異質性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持組患者壓力性損傷發生率顯著低于常規營養支持組患者，差異有統計學意義〔RR=0.45，95%CI(0.28～0.73)，P=0.001〕,見圖12。④胃腸道并發癥發生率：21篇文獻報道了胃腸道并發癥發生率，其中腸內營支持組945例，常規營養支持組915例，異質性分析顯示無異質性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，腸內營養支持組患者胃腸道并發癥發生率顯著低于常規營養支持組患者，差異有統計學意義〔RR=0.59，95%CI(0.47～0.75)，P<0.000 1〕,見圖13。

圖10 腸內營養支持組與常規營養支持組肺部感染發生率比較

圖11 腸內營養支持組與常規營養支持組尿路感染發生率比較

圖12 腸內營養支持組與常規營養支持組壓力性損傷發生率比較

圖13 腸內營養支持組與常規營養支持組胃腸道并發癥發生率比較

3 討 論

3.1腦卒中患者腸內營養支持對臨床結局的影響 近年來，腦卒中與營養不良關系研究逐漸引起學者們的重視〔35〕，多項研究證實腦卒中患者營養不良與其不良結局與病死率呈顯著相關〔36，37〕。合理的營養支持不僅可以減輕蛋白質消耗和營養不良，維持機體重要臟器的結構和功能，降低病死率，改善腦卒中患者臨床結局，而且是保證患者恢復的基礎〔38，39〕。2018美國心臟學會/美國腦卒中學會急性缺血性腦卒中早期管理指南新增對腦卒中的患者的營養管理，建議急性卒中入院7 d內應該開始腸內營養(推薦等級Ⅰ，證據水平B-R，新推薦)。對于吞咽功能障礙患者，腦卒中早期 (最初的7 d內) 給予鼻胃管飲食，當預期不能安全吞咽且持續較長時間時，放置經皮胃造瘺導管是合理的(推薦等級Ⅱa，證據水平C-EO，新推薦)〔40〕。一項針對神經系統疾病腸內營養支持操作規范共識對腸內營養配方選擇中建議〔41〕：胃腸道功能正常的患者，首選整蛋白標準配方(D級推薦)，有條件時選用含有膳食纖維的整蛋白標準配方(A級推薦)。本研究結果亦顯示，腸內營養制劑支持治療腦卒中伴吞咽障礙患者，比常規營養支持更能夠提高患者ALB、PA、HB，增加AMC、TSF，降低術后NIHSS，降低肺部感染、尿路感染、壓力性損傷和胃腸道等并發癥。

3.2納入研究的局限性及對未來研究的啟示 ①本研究納入的25項研究均未對受試者和研究者實施盲法，可能存在選擇、測量、實施偏倚性；②納入的研究中，大多數樣本量較少，僅有6項研究的樣本量較大(n≥100)，小樣本研究受偏倚影響也比較大，導致結果的可信度較低；③納入的研究中，對照組使用的腸內營養制劑和支持方式各不相同；④各研究干預周期及結果測量時間也存在差異；⑤各研究所納入的研究對象的年齡差距不同。因此，建議未來的研究應進行更加合理設計，可在現有研究結果的基礎之上估計所需的最合適的樣本量并對受試者和研究者實施盲法；觀察不同腸內營養制劑或相同營養制劑在不同干預周期、不同年齡階段患者的臨床效果，使開展研究得到的結論具有足夠的可信度，對研究結論加以證實，進而形成適合我國腦卒中伴吞咽障礙患者的早期營養干預方式。

3.3本研究局限性 本研究只納入了2009年1月至今的中文和英文發表的原始研究，語種和時間的限制可能會引入選擇性偏倚，從而影響合并結果的可靠性。由于本次研究納入的研究多數為小樣本研究，其結果受偏倚影響較大，對合并結果的可靠性將產生一定影響。

綜述所述，盡管本系統評價自身有一定局限性，納入的研究大多數樣本量較少且質量參差不齊，多數RCT在質量方法學方面存在一定偏倚。但是，研究結果仍顯示與常規營養支持相比，給予腦卒中伴吞咽障礙患者腸內營養制劑支持是安全可行的。可以增加腦卒中患者ALB、PA、HB、AMC、TSF值，顯著降低患者的AIHNSS得分、肺部感染、尿路感染、壓力性損傷、胃腸道并發癥的發生率。得出腸內營養制劑支持對腦卒中伴吞咽障礙患者短期恢復效果明顯優于常規營養支持方式的結論是令人信服的。