SGLT2抑制劑聯合RAAS阻斷劑干預早期糖尿病腎病進展

鐘司宇 孫亞東 邢穎 謝立凱

(1長春中醫藥大學，吉林 長春 130117；2吉林省人民醫院內分泌代謝科)

糖尿病屬于慢性全身性代謝性疾病，是胰島素分泌功能下降或對胰島素敏感性降低所致〔1〕。我國糖尿病患者不斷增加，由糖尿病導致的終末期腎臟病(ESRD)發病率已經超過了腎小球腎炎引起的終末期腎臟病，是目前造成ESRD的首要原因〔2，3〕。作為糖尿病最常見的微血管并發癥之一，糖尿病腎病的發病率也在逐年升高。研究指出〔4〕，當前由糖尿病造成的截肢、腦卒中及心臟病等嚴重并發癥都逐漸下降，但糖尿病腎病的發生率并沒有明顯的降低，這提示人們應特別關注糖尿病腎病帶來的危害。糖尿病腎病的發病機制主要是腎小球出現硬化導致腎動脈或小動脈感染。由于臨床癥狀不明顯難以及早發現，若不及時治療會導致病情惡化，嚴重時將會危及生命。早期的臨床特征為蛋白尿，隨著病情的發展，患者會出現水腫、高血壓等癥狀，晚期可出現腎功能嚴重衰竭〔5〕。由于早期難以及時發現，糖尿病腎病的確診多在后期，這時部分患者已處于糖尿病腎病的終末期，嚴重影響患者的預后。根據糖尿病腎病患者腎臟功能的進展程度，Mogensen將糖尿病腎病分為五期〔6〕：Ⅰ期：糖尿病初期，最突出的特點是腎小球的超濾過。由于腎血漿流量增加，腎小球濾過率(GFR)明顯升高，在這一期沒有病理組織學的損害。Ⅱ期：此期腎小球毛細血管基底膜增厚及系膜基質增寬，此時尿蛋白排泄率多為正常，在應激及運動狀態下可出現間歇性蛋白尿，休息后可恢復，GFR此時輕度增高。Ⅲ期：早期糖尿病腎病期。此期出現持續微量白蛋白尿，主要表現為尿白蛋白分泌率(UAER)多持續在20～200 μg/min。此時GFR正?；蚋哂谡?。Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期。UAER多大于200 μg/min，尿蛋白增多。Ⅴ期：尿毒癥期。此期患者出現水腫、高血壓、血肌酐升高，多數需要透析治療。Ⅲ期即早期糖尿病腎病期也稱為拐點期，若給予及時有效的治療可以延緩甚至逆轉腎臟的損害，因此Ⅲ期也是目前研究的熱點，因為糖尿病腎病的腎臟病變是慢性進展性損害，早期無明顯的臨床癥狀，所以對早期糖尿病腎病的治療有重要意義。目前在臨床上治療糖尿病腎病的藥物不斷增多，治療的方案也在不斷調整〔7〕，治療過程中要避免影響患者身心健康的同時還要確保治療效果及藥物的安全性。糖尿病腎病的發生是多種因素綜合作用的結果，了解其發病機制可對糖尿病腎病進行及時有效的干預治療。由于患者長期處于高血糖狀態，不良的環境因素導致腎組織缺血、缺氧，多元醇途徑的激活及糖基化終末產物的形成，都會進一步導致腎小管的纖維化及腎小球的硬化，加劇腎臟損害。高灌注、腎小球內高壓及代償升高的GFR已經被證實是造成腎臟功能異常的早期表現，導致早期腎功能異常的主要機制分別是神經血管機制和管球反饋機制，RAAS的主要作用是維持血壓穩定和調節水、電解質的平衡。RAAS阻斷劑通過調節腎臟血流節律，改善腎小球高灌注的病理狀態進而發揮保護腎臟的作用，是目前的主要治療手段。還可以通過抑制系膜細胞增生減輕腎間質的纖維化，減少基底蛋白的生成減緩腎臟功能的惡化，發揮腎臟保護作用〔8〕。RAAS被證實是治療糖尿病腎病的標準用藥，但RAAS阻斷劑僅可使一部分糖尿病腎病患者處于早期病變狀態下的腎小球高濾過狀態得到改善，且還會導致嚴重的副作用，例如干咳、高鉀血癥、急性腎臟損害等。因此，急需發現適應證及耐受性更好的藥物用于糖尿病腎病的治療。鈉葡萄糖協同轉運體(SGLT2)抑制劑作為一種新型藥物，一經上市就引起許多學者的關注。SGLT2抑制劑主要通過管球反饋機制發揮腎臟保護作用，SGLT2所介導的葡萄糖重吸收與鈉的重吸收具有協同作用，致使流經致密斑的鈉濃度減少，使得腎小球處于高濾過狀態。SGLT2抑制劑通過抑制鈉葡萄糖共轉運蛋白，阻斷這一效應，實現腎臟保護作用〔9〕。結合以上理論基礎認為SGLT2抑制劑聯合RAAS阻斷劑可用于早期糖尿病腎病的治療。早期診斷及合理預防不僅對減緩糖尿病腎病的發展十分重要，而且可減少終末期腎病的發生，減輕患者痛苦，提高生存率及改善生活質量。本實驗旨在探討SGLT2抑制劑聯合RAAS阻斷劑干預早期糖尿病腎病的進展以及治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月至2019年7月吉林省人民醫院收治的160例糖尿病腎病患者為研究對象，男90例、女70例，年齡50～70 歲，平均 (65.6±5.0)歲；糖尿病病程4～15年，平均(6.7± 1.9)年；腎臟病病程2～8年，平均(3.9±0.7)年。納入標準：①經WHO糖尿病診斷及分型標準〔10〕確診為早期Ⅱ型糖尿病腎病者，②年齡50～70歲，臨床資料完整且配合度好，③4 w內未使用非甾體抗炎藥、激素、免疫抑制劑及血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)等相關藥物，④符合醫學倫理學要求，患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①原發性及高血壓、冠心病、心力衰竭等繼發引起的腎臟疾病②存在嚴重低血糖、酮癥昏迷者，③存在嚴重肝腎功能損害，尚未停用一切保護腎功能的藥物，④存在藥物濫用史或藥物過敏史，⑤接受長期類固醇激素、免疫抑制劑及細胞毒藥物治療者，⑥合并嚴重軀干性疾病，機體耐受度差者，⑦對本研究所用藥物過敏者，⑧依從性差，不配合治療者。

1.2治療方法 均給予糖尿病相關教育、糖尿病飲食、適量運動及勞動、降壓、調脂等基礎治療?；颊呔o予服用SGLT2抑制劑(達格列凈，10 mg/片)聯合RAAS阻斷劑(厄貝沙坦，150 mg/片)，每d早餐后各一片頓服，總計療程為24 w。應用時間縱向研究方法，將自身指標進行前后對照，比較治療前后療效及臨床相關實驗指標等變化。隨訪時間分別為8、12及24 w。觀察期間遵醫囑保持生活及情緒穩定。連續治療6個月，研究周期同為6個月。其中達格列凈(國藥準字 J2017004，10 mg/片)；厄貝沙坦(國藥準字 J20130049，150 mg/片)。

1.3觀察指標 臨床指標：分別在治療前后檢測患者相關實驗室指標，采用全自動生化分析儀測定血脂指標，包括血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。采用顆粒增強透射免疫比濁法測定β2-微球蛋白(MG)全自動生化分析儀檢測血肌酐、尿素氮、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、 糖化血紅蛋白(HbA1c)水平及尿微量白蛋白與肌酐比值(UACR)、GFR。觀察并記錄所有患者在治療期間的不良反應發生情況。

1.4統計方法 采用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗，t檢驗，相關分析及多元素逐步回歸分析。

2 結 果

2.1治療前后血糖及GFR水平比較 治療后FPG、2 h PG、HbA1c與治療前相比顯著降低(P<0.05)，GFR與治療前相比顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后FPG、2 h PG、HbA1c、GFR比較

2.2治療前后腎功能比較 治療后血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、β2-MG及UACR與治療前相比顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后血肌酐、尿素氮、UACR、β2-MG比較

2.3治療前后血脂比較 TC、TG、LDL-C與治療前相比顯著降低(P<0.05)，HDL-C與治療前相比顯著升高(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后TG、TC、HDL-C、LDL-C比較

2.4不良反應發生情況比較 治療過程中均未發生頭暈、惡心、干咳、高鉀血癥、血管神經性水腫、腹痛、嘔吐等不良反應。

3 討 論

糖尿病腎病是糖尿病患者長期高血糖引起的腎臟血流動力學變化和內分泌代謝紊亂導致的腎小球內高壓力、高濾過、高灌注，進而出現基底膜增厚和系膜基質增多，腎組織進行性變化發展至腎臟衰竭，實質上是腎纖維化的動態過程，腎纖維化包括間質纖維化和腎小球硬化，標志著腎臟受到不可逆性損傷〔11〕。作為糖尿病的主要微血管并發癥之一，實質是糖尿病導致的腎小球硬化癥，伴隨著發病時間的延長，發生率也在逐漸升高〔12，13〕。根據發病機制，存在復雜的代謝紊亂，一旦發展到ESRD，要比其他腎臟疾病的治療更加棘手。早期糖尿病腎病的特征是腎小球呈高濾過狀態，出現微量蛋白尿，而隨著患病時間的逐漸延長，患者慢慢出現水腫、高血壓、大量蛋白尿、GFR下降，腎臟功能進一步惡化形成尿毒癥，需要透析治療〔14，15〕。糖尿病腎病患者中血脂異常是較為常見的現象，長期處于高血糖狀態會促進血脂紊亂，而血脂異常也會進一步加劇腎臟功能的損害，二者互為因果，應重視對糖尿病腎病患者的血脂監測。本實驗結果表明SGLT2抑制劑與RAAS阻斷劑聯合應用后可以及時降低血脂，避免血脂紊亂進而延緩糖尿病腎病的進展。RAAS阻斷劑降低腎小球內壓目前是糖尿病腎病全程治療的首選藥物。除了具有良好的降壓效果外，還可通過調節蛋白激酶(PK)C與腎素-血管緊張素系統活性、減少足細胞損傷、抑制炎癥反應、減輕氧化應激等途徑緩解糖尿病腎病患者的蛋白尿、減慢腎小球硬化和腎小管間質纖維化的速度〔16〕。ACEI 和 ARB 通過調節PKC及腎素-血管緊張素系統的活性從而使糖尿病腎病的患者蛋白尿的排出減少，減緩了腎病的進展。而SGLT2抑制劑作為新型降糖藥特異性表達于腎臟近曲小管上皮細胞的基底膜，其對腎臟的影響備受關注。由于其通過抑制部分血糖的重新吸收進而增加尿糖排泄來控制血糖〔17〕，根據SGLT2獨特的降糖機制，在患有嚴重的腎臟疾病患者中是需謹慎使用，在GFR<60 ml/(min·1.73 m2)時則不應使用恩格列凈，對于老年人而言也應在綜合評估后謹慎用藥，因為隨著年齡的增加，腎臟各項功能隨之下降，這一點不應忽視。尤其是在糖尿病腎病治療中的腎臟保護作用。SGLT2抑制劑可獨立于胰島素之外對血糖的控制，降低HbA1c。還可以使體重減輕，血壓和尿酸降低，更有改善腎臟血流動力學的作用，減少腎小球超濾過，使尿蛋白降低。說明SGLT2抑制劑與RAAS阻斷劑聯合應用后對于糖尿病腎病患者而言可有效降低尿蛋白同時具有良好的腎臟保護作用。本研究中提示SGLT2抑制劑與RAAS阻斷劑聯合用藥安全性較高且不會增加不良反應，對于糖尿病腎病的治療具有較高的安全性及可行性。