冠狀動脈心肌橋臨床研究進展

張浩 楊漠源 賈辛未 鞏建平 李成 張敏聰 畢亮亮

(1河北大學附屬醫院體檢中心，河北 保定 071000；2河北大學；河北大學附屬醫院 3心內科；4超聲科)

通常冠狀動脈(冠脈)主支爬伏于心臟表面，少數走形變異，節段性地鉆入心室壁肌纖維束內側。由于心肌束型似“橋”橫跨冠脈血管之上，故被稱為心肌橋(MB)，其內受擠壓的這段冠脈則稱作橋下血管。1951年Geiringer〔1〕首次尸檢上發現這一特殊結構，1960年Porstmann等〔2〕在冠脈造影中再次證實。起初視為良性病變，但近來發現其病理生理改變及臨床特點并非如此，關于心肌橋的臨床意義值得深入探討。

1 流行病學、解剖學及病因學特征

心肌橋較為普遍，亞非裔男性居多。其檢查方法不同，檢出率差異巨大，Hostiuc等〔3〕為此將目前已發表的諸多心肌橋的流行病學數據進行薈萃分析后認為，其總患病率為19%(17%～21%)，尸檢檢出率為42%(30%～55%) ，冠脈CT檢出率為22%(18%～25%)。冠脈造影發現率低，僅為6%(5%～8%)，是由于以下幾個原因：①患者多是因其他不適行檢查后偶然發現；②近端病變嚴重使遠端血流顯影差影響心肌橋的識別。③一些不典型表現如：嚴重成角、纏結、錯位及扭曲等不好分辨。④微血管(直徑<200 μm)上覆蓋的心肌橋造影顯示不到。82%的心肌橋橫跨左前降支近中段〔4〕(尸檢結果為63%)，其中部分會同時累及對角支。罕見于左主干〔5〕、右冠脈〔6,7〕及間隔支等。心肌橋平均長度19.3 mm，平均厚度2.47 mm，距冠脈開口30～45 mm。多數學者考慮胚胎時期冠脈發育畸形會常伴隨著心肌橋的發生，即細胞遷移不全學說。中胚層分化成心外膜和血管平滑肌細胞，分化異常的心肌細胞附著冠脈上則形成心肌橋。部分學者則認為可能與后天高血壓性心臟病、肥厚梗阻性心肌病〔8〕、應激性心肌病〔9〕等各種原因導致心肌細胞肥大、心肌細胞水腫、心肌細胞重塑、心臟移植相關。

2 發病機制及病理生理

心肌橋處心肌細胞常伴缺血壞死、微血管生成、脂肪細胞表達增多、間質細胞纖維化等病理改變。心肌橋并發冠脈夾層〔10〕、Wellens綜合征、心肌致密化不全〔11〕、冠脈瘤及心肌頓抑〔12〕、過早復極綜合征〔13〕、尖端扭轉性室性心動過速〔14〕甚至心源性猝死〔15〕的報道屢見不鮮，遠比臨床評價嚴重。

2.1致心肌缺血作用 心肌橋的長度、深度、累及血管的位置及數量、收縮期管腔面積減少的程度、是否發生扭曲、近端粥樣硬化斑塊負荷大小、周圍脂肪結締組織疏松程度等因素共同決定了心肌缺血的程度〔16〕。曾經認為收縮期管腔面積壓縮超過50%可能會引發心肌缺血癥狀，超過75%則出現嚴重缺血癥狀，但并不絕對，也要同時結合心肌橋壓縮長度等指標。冠脈血供主要在舒張期，占全周期供血量的85%，而橋血管管徑在舒張期可恢復或接近正常，故既往認為心肌整體灌注受心肌橋影響甚小。新技術的運用進一步揭示了心肌橋壓縮在心動周期中的占比，Klues等〔17〕利用多時相、多角度定量造影，證實收縮期狹窄81.3%〔(80.6±9.2)%〕，而且舒張期也縮小25.8%〔(35.3±11)%〕，即壓迫持續至舒張中、晚期。冠脈內多普勒技術和壓力微導管的測量結果發現舒張期流速異常增快，MB患者的冠脈內血流儲備僅為正常儲備的45%甚至更低。舒張早期血流峰值會隨著心率增快而提前甚至更高，中晚期平臺縮短，甚至出現逆向血流，心肌灌注進一步受損。

2.2致冠脈痙攣作用 冠脈血管由于慢性機械壓力導致內皮細胞舒縮調節功能錯亂，對血管收縮刺激因素應答異常增高。心肌橋長期收縮舒張對內皮產生的直接應力作用可使反映內皮功能指標的一氧化氮合酶表達明顯降低，血管內皮素合成酶表達異常增多。同時內皮細胞破損激活血小板細胞并大量釋放血栓素A2使痙攣成為可能。Nam等〔18〕對812例不伴嚴重狹窄病變的心肌橋患者行乙酰膽堿激發試驗后發現有480例(59.1%)引發冠脈痙攣，且痙攣組發生自發痙攣、心電圖缺血改變和胸痛的比例明顯高于非痙攣組。其中94.8%的痙攣發生于前降支，36.7%發生于回旋支，31.8%患者發生多支血管痙攣，而83.8%為彌漫性痙攣。痙攣的部位也存在差異，彌漫性痙攣(從近端到遠端)比例最高為43.3%，中遠部痙攣占34.4%，而中段、近段及遠段比例分別為12.9%、9.0%、0.4%。同時論證了心肌橋壓縮嚴重程度和參考血管直徑大小與痙攣發生明顯相關，嚴重心肌橋是冠脈痙攣發生的強危險因素。在5年隨訪過程中發現乙酰膽堿誘發冠脈痙攣患者發生復發性心絞痛比例明顯高于激發試驗陰性的心肌橋患者。Duygu〔19〕研究得出類似結論，在114例胸痛患者中心肌橋患者冠脈痙攣概率明顯高于無心肌橋患者(73% vs 40%，P=0.000 6)，其痙攣激發試驗陽性率同樣高于無心肌橋患者(73% vs 45%，P=0.025 9)。

2.3致動脈粥樣硬化作用 86%心肌橋近端伴隨著動脈粥樣硬化形成，并在其病理生理機制過程中扮演重要角色〔20，21〕，尤其在合并傳統心血管危險因素如高血壓、血脂異常、肥胖等時作用更強。Akishima-Fukasawa等〔22〕將150例心臟甲醛固定并對前降支冠脈進行層切后發現合并危險因素的心肌橋患者其管腔狹窄程度顯著重于不合并危險因素的心肌橋患者(P=0.022)，多因素分析也證明了心肌橋合并多個危險因素是近端管腔狹窄≥70%的獨立危險因素(P=0.037)。其形成機制有：①先天解剖學因素：內-中膜比例與管腔狹窄程度呈明顯相關，Risse等〔23〕測得橋血管內膜薄，而近端冠脈內膜厚且富含合成型平滑肌細胞，易于動脈粥樣硬化形成。②隨心動周期機械擠壓所致的血流動學及切應力改變是引發近端嚴重狹窄的始動環節。Javadzadegan等〔24〕利用計算機流體動力學模型模仿心肌橋對血管的擠壓作用，并發現其近端平均剪切力明顯低于沒有心肌橋模型時的剪切力〔(0.32±0.14) Pa vs (0.97±0.39)Pa,P<0.000 1〕，橋血管內的剪切力明顯高于沒有心肌橋模型段的剪切力〔(2.60 ±0.94)Pa vs (1.50±0.64)Pa,P<0.000 1〕。血管擠壓程度增加會使近端剪切力降低而橋血管段剪切力增加。張國輝等〔25〕電鏡下發現及非層流單向血流(如振蕩流和逆流)處剪切力降低致使近端內皮細胞表面可見“蟲啄樣”缺損，且易脫落致使血管基底膜暴露，易于脂質沉積及遷移；而橋血管內皮表面光滑有微絨毛抑制脂質蓄積。Masuda等〔26〕還發現近端處表達內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)、內皮素(ET)-1和血管緊張素轉換酶(ACE)明顯高于橋血管。ET-1和ACE是血管收縮因子和血管平滑肌細胞有絲分裂刺激劑，可促進合成型平滑肌增生，參與粥樣硬化斑塊形成的全過程。③血管內皮炎癥〔25〕連鎖反應爆發，黏附因子、血管活性因子和炎性介質表達異常增強，激活并加速致動脈硬化基因表達，促進脂核沉積。高敏C反應蛋白與動脈粥樣硬化進程呈明顯正相關〔27〕。心肌橋與非心肌橋存在冠脈內動脈粥樣硬化之間關聯的有無目前并不清楚，尚無此類報道。Nishimiya等〔28〕應用光學相干斷層成像術(OCT)技術連續觀察15例孤立性有缺血癥狀心肌橋患者的整個前降支后發現，壁血管及其近遠端1 mm處區域內的心外膜滋養血管含量明顯低于近端參考血管，從而形成天然屏障阻止了脂肪層炎癥細胞及細胞因子的入侵，從而論證了橋血管及遠端極少發生狹窄病變。而對冠脈系統總體而言，心肌橋反而可能是一種潛在的預防嚴重阻塞性動脈粥樣硬化的保護性因子。Jiang等〔29〕對6 774例心絞痛患者行冠脈造影檢查發現嚴重阻塞性病變需要血運重建治療者3 583例(合并心肌橋66例)，非嚴重阻塞性病變3 191例(合并心肌橋512例)。合并心肌橋患者需要血運重建比例明顯低于非心肌橋患者(11.42% vs 56.76%，P<0.000 1)。同時多因素Logistic回歸分析表明心肌橋(OR=-2.134,P<0.000)在阻止嚴重狹窄病變上起積極作用。但該研究為單中心回顧性研究，其結論及機制尚需探討。

3 臨床表現

心肌橋可引發胸悶、胸痛等心肌缺血癥狀，癥狀嚴重程度與心肌橋自身屬性(如長度深度、收縮期壓縮程度、累及血管部位及個數)、近端參考血管直徑、是否合并嚴重狹窄、側支循環建立等因素相關。部分心肌橋初期可無任何癥狀，但可隨高血壓、肥厚性心肌病、Takotsubo綜合征等疾病的進展而出現。其他非特異性癥狀可出現心悸、頭暈、黑矇、暈厥等。青年患者對硝酸脂類藥物療效差甚至加重癥狀時，應考慮心肌橋。

4 診斷方法

4.1冠脈造影 冠脈造影并不可以直接顯示心肌橋本身，而是通過造影劑在冠脈內顯影后發生周期性改變的影像學特征間接診斷的。但仍是目前公認的心肌橋診斷金標準，即所謂“擠奶效應”，表現為兩個或多個投照體位上冠狀動脈呈階段性的收縮期狹窄(可呈線狀、串珠狀狹窄，甚至顯影中斷)，而舒張期完全或部分恢復顯影。心肌橋診斷應在造影時常規冠脈內給予血管擴張藥物以明確診斷，尤其對表淺、不規則、近端合并嚴重狹窄病變的心肌橋診斷意義更高。Doriot等〔30〕將心肌橋分為三級：一級冠脈收縮期管腔直徑降低<50%，可無任何心肌缺血癥狀；二級冠脈收縮期降低50%～70%，局部心肌乳酸可蓄積，易誘發心肌缺血癥狀；三級冠脈收縮期降低>70%，心肌乳酸異常增高，臨床癥狀典型。

4.2冠脈血管內功能學評價 血管內超聲對診斷心肌橋敏感性高，是冠脈造影重要的補充手段。可實時、橫斷面成像，顯示心動周期中血管壁結構和管腔內面積的形態變化。尤其對冠脈造影未能發現的短、淺的心肌橋，血管內超聲有特征性改變時，可行冠脈內激發試驗以提高臨床檢出率。血管內超聲發現“半月征”：即整個心動周期心外膜與血管壁間出現條帶狀、高度透亮無回聲區，可提示心肌橋。血流多普勒發現壁內血流呈特征性改變，即血流速度在舒張早期突然加速，形成一突出的高峰，舒張中期則快速下降，隨后下降速度逐漸減慢，構成舒張中晚期平臺。舒張期末收縮期一開始，血流速度再次快速下降，稱為“指尖樣現象”。血流儲備分數(FFR)可反映出心肌橋造成的冠脈內血流動力學異常，但近來研究認為瞬時無波型比率(iFR)只對應舒張期，不會受收縮壓過高及壁血管受壓造成負性收縮壓梯度的影響，與孤立性心肌橋導致心肌缺血結果一致。Tarantini等〔31〕對20例已經確診了負荷試驗陽性的心肌橋患者分別在靜息和負荷后行FFR和iFR測量并記錄數值，發現在基線水平根據FFR測量結果并沒有發現心肌橋造成的血流動力學改變，而有13例患者的iFR值低于臨界值。負荷后FFR中位數并沒有明顯改變(0.87～0.86,P=0.59)。同時iFR具有手術操作簡便用時短、造影劑用量及手術并發癥少等優點，可以取代FFR來更好地評估心肌橋造成的心肌缺血。

4.3多排螺旋CT和冠脈管腔內衰減梯度(TAG) 多排螺旋CT可高度還原橋血管和心肌橋結構，顯示其與冠脈血管走形位置關系，精確測量心肌橋長度、深度和距冠脈開口距離，同時明確近端是否合并嚴重冠脈狹窄等，對淺表或扭曲纏繞心肌橋診斷優勢顯著。TAG是在冠脈CT血管造影(CCTA)成像的基礎上，同時分析冠脈解剖學病變并識別影響血流動力學的冠脈功能性狹窄。Li等〔32〕利用冠脈CT和冠脈造影術分別測量了302例心肌橋確診患者的壁血管腔內衰減梯度、心肌橋長度及深度、收縮期壓縮程度等指標。發現心肌橋患者合并嚴重壓迫時測量出的TAG值顯著低于無心肌橋壓迫者〔(-17.4±6.7)HU/10 mm vs (-9.5±-4.3)HU/10 mm,P<0.001〕。線性相關分析認為冠脈造影計算出的收縮期壓縮程度和TAG明顯相關，和心肌橋長度及深度無關。TAG作為腔內衰減和距離之間的線性回歸系數，其對動態壓縮的診斷價值高于心肌橋長度及深度。ROC曲線分析認為TAG界值為-14.8 HU/10 mm時，曲線下面積為81.3%，診斷準確度高達82.1%。

4.4其他 多數患者心電圖顯示正常，部分患者胸前導聯可見ST段水平壓低，T波低平或倒置，這與絕大部分心肌橋壓迫左前降支所供應的心肌范圍相一致；行運動平板負荷試驗后陽性率進一步提高；24 h動態心電圖可發現一過性心肌缺血發作或變異性心絞痛發作時圖形改變，可出現高度房室傳導阻滯，甚至J波改變引發尖端扭轉型室性心動過速、室顫等惡性心律失常〔33〕。單光子發射計算機斷層成像技術可發現心肌有明顯灌注充盈缺損。

5 治 療

關于孤立性心肌橋在治療策略上的選擇應與心肌橋不同的分層相對應。當無明確心肌缺血證據時(如運動負荷試驗出現明顯ST段下移、心肌負荷核素顯像出現充盈缺損)，無論胸痛、胸悶等癥狀出現與否，都無須藥物及手術對心肌橋進行特殊干預，注意調整作息切忌過勞過累。長期隨訪發現，孤立性心肌橋合并多個危險因素者其主要心血管事件發生率顯著高于無危險因素者，所以當合并傳統心血管危險因素(如高血壓、血脂異常、糖尿病等)時要格外重視上游治療。積極降壓治療控制到相對較低水平，可延緩左心室肥厚和左心室舒張功能障礙的進展，從而阻斷加重心肌橋的可能觸發因素。降糖、降脂及戒煙等可減少冠脈內皮細胞損傷，穩定冠脈內皮細胞功能，預防冠脈硬化或由冠脈痙攣或夾層引發的惡性臨床事件。

當存在無創負荷檢查客觀缺血證據并有相對應心肌缺血證據時，應積極給予β受體阻滯劑干預，其負性肌力負性頻率作用可減輕壁血管受心肌橋收縮產生的張力，同時延長舒張時限增加灌注。尤其在高血壓合并心肌肥厚重塑時獲益更多。伊伐布雷定可聯合β受體阻滯劑使用來降低心率。鈣離子通道阻滯劑通過特異性阻斷鈣通道降低細胞內有效鈣離子濃度，對治療和預防心肌橋相關性冠脈痙攣效果明顯。慎用硝酸鹽，會因降低收縮壓、擴張心肌橋近端冠脈而加劇心肌橋擠壓效果。

當上述情況對強化β受體阻滯劑或鈣離子通道阻滯劑治療無應答或弱應答時，應積極行有創定量冠脈造影及冠脈血流儲備分數檢查進行評估，再考慮侵入性治療策略的選擇。發作頻繁的變異性心絞痛，優化藥物治療無效，特別是引發急性心肌梗死、血流動力學不穩定危及生命時，橋血管內行支架植入術可作為一種即刻選擇。但術后長期隨訪中，支架內斷裂導致慢性完全閉塞〔34〕、支架內再狹窄〔35〕、冠脈穿孔〔36〕、晚期支架內血栓形成〔37〕的高發生率使該項技術遭受質疑。Cerrato等〔38〕匯總了18項研究的899例心肌橋患者隨訪31個月后發現，手術組患者心絞痛緩解率顯著高于支架組〔84.5%(95%CI78.4%～90.7%)vs 54.7%(95%CI38.9%～70.6%)；P<0.000 1〕。支架組患者主要心血管事件發生率高達40.07%(主要為靶血管重建)。心肌橋松解術和冠狀動脈搭橋術是主要術式，目前有限證據表明心肌橋深且長、壓迫嚴重時應優先選擇冠脈搭橋。

綜上，絕大部分孤立性心肌橋患者通常長期預后良好。強化心肌橋上游治療和癥狀性藥物治療可以緩解臨床大多數心肌缺血癥狀。手術技術、器械的不斷進步提供了很好的治療選擇。利用射頻、冷凍球囊技術或定量激光輔助技術解除心肌橋壓迫有可能成為未來發展的方向。