Atezolizumab在廣泛期小細胞肺癌治療中的應用價值

【摘要】肺小細胞癌是一種以惡性程度高，生長速度快，預后差為特點的惡性腫瘤。長期以來，化療和放療一直是肺小細胞癌主要的治療方法，依托泊苷與鉑類藥物（順鉑或卡鉑）聯合化療是其主要的治療模式。近年來，隨著對肺小細胞癌生物學認識的不斷深入以及現有的化療模式并不能改善生存獲益問題的凸顯，各類新型藥物逐漸被開發出來并應用于臨床，其中免疫檢查點抑制劑取得了令人鼓舞的進展，以程序性細胞死亡配體1（PD-L1）為抗原的單克隆抗體Atezolizumab已經在廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的聯合化療中位于一線位置。本文結合近年來國內外文獻，就Atezolizumab在廣泛期小細胞肺癌一線治療中的價值進行綜述。

【關鍵詞】廣泛期小細胞肺癌;免疫檢查點抑制劑;PD-1 PD-L1;Atezolizumab

【中圖分類號】R734.2? ? ? 【文獻標識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.14.267

前言

小細胞肺癌（SCLC）是一種神經內分泌起源的侵襲性癌癥，與吸煙密切相關。其病理生理學難以捉摸，在過去的幾十年中患者的預后基本都很差，治療效果的改善也很小，是美國國家癌癥研究所指定的頑固性惡性腫瘤[1]。由于治療選擇有限，目前廣泛期小細胞肺癌的5年生存率僅為3–6%左右[2]，尋求更好的治療藥物一直是小細胞肺癌治療領域亟待解決的難題。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑藥物的快速發展，以PD-L1為靶點設計的單抗Atezolizumab被應用于廣泛期小細胞肺癌的聯合化療中并取得顯著的臨床效果。本文就PD-L1抑制劑Atezolizumab治療廣泛期小細胞肺的基本原理，臨床效果和未來的前景進行綜述。

1? Atezolizumab的基本原理

2018年James P.Allison和Tasuku Honjo憑借發現了治療癌癥的新方法—免疫調節抑制獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，他們發現PD-1和CTLA-4在免疫功能中起著“剎車”的作用，并提出對免疫檢查點進行抑制可以重新激活T細胞并更有效地消除癌細胞[3]，這項發現也正是Atezolizumab的藥物原理。

PD-1/PD-L1是人體內一組正常的免疫檢查點[4]，PD-1是一種55-kDa的I型跨膜糖蛋白[5]，在腫瘤特異性T細胞上高度表達[6]，PD-L1（B7-H1）是PD-1的配體[7]。PD-L1在多種不同類型的細胞中廣泛表達，用于控制組織持續炎癥反應后的自身免疫反應，是生理性外周免疫耐受的主要機制。腫瘤細胞正是利用PD-L1作為分子“盾牌”來減弱T細胞的細胞毒性反應，肺癌細胞表面能夠表達PD-L1，并能夠采用正常細胞免疫耐受的方法與T細胞表面的PD-1結合發出抑制性信號，使其免于T細胞的識別和殺傷造成免疫逃逸[8]。

Atezolizumab是一種單克隆抗編程死亡配體1（PD-L1）抗體，進入人體后能夠與腫瘤細胞表面的PD-L1結合，阻斷PD-L1與PD-1之間的抑制信號，從而恢復T細胞對腫瘤細胞的殺傷效應，摧毀腫瘤細胞。另外由于小細胞肺癌的腫瘤細胞具有一定的免疫原性，Atezolizumab能夠與之產生反應進一步殺滅腫瘤細胞。

2? Atezolizumab的臨床意義

在2016年6月6日至2017年5月31日之間，一項名為IMpower133的Atezolizumab的I期和Ⅲ期臨床試驗證明了在廣泛期小細胞肺癌患者中，在原有的化療模式中增加Atezolizumab能夠延長患者的中位生存期，降低疾病進展速度和死亡風險（實驗組中位生存期比對照組多2個月;死亡風險比為0.70;95%的置信區間為0.54至0.91;P=0.007），Atezolizumab可以增強抗腫瘤免疫力，改善目前的治療性武器庫所取得的臨床療效[9]。這是20年來第一項在廣泛期小細胞肺癌一線治療中顯示出總體生存改善有臨床意義的研究，說明了在誘導期間將Atezolizumab與卡鉑和依托泊苷相結合是有益的，而且是改善總體生存率的必要條件，能夠超出當前的標準護理水平。2019年Atezolizumab與卡鉑和依托泊苷聯化療被正式批準用于廣泛期小細胞肺癌患者的一線治療，其新的聯合化療模式也成為了廣泛期小細胞肺癌一線治療的新標準[10]，作為全球首個用于廣泛期小細胞肺癌一線治療的免疫藥物，Atezolizumab在極大程度上促進了免疫類藥物的發展。

3? 炎癥因子對Atezolizumab療效的影響

盡管Atezolizumab已成為SCLC治療的主要組成部分，以Atezolizumab聯合化療為代表的免疫療法也成為近幾年最有前途的治療小細胞肺癌的途徑[11]，但它的療效仍有局限性，例如功效適中且僅限于小部分患者[12]，治療的總體反應率仍然很低等。影響Atezolizumab療效的未知因素有很多，既往的研究顯示腫瘤微環境對腫瘤的生長和轉移有一定的促進作用，而最近的研究結果表明腫瘤微環境中大量細胞因子可以促進免疫逃逸：IFNγ可以通過JAK/STAT和PI3K-AKT信號傳導途徑誘導PD-L1的表達促進免疫逃逸;TNF-α可以直接增加PD-L1的mRNA和蛋白質水平促進免疫逃逸;IL-6和IL-17也可以分別通過JAK/STAT3和NF-κB信號通路調節PD-L1的表達;一些生長因子，例如EGF，TGF-β和GM-CSF也可以誘導PD-L1的表達并促進免疫抑制的發生。重要的是，大多數這些具有PD-L1誘導能力的細胞因子都是炎癥因子[13]。

因此目前很多學者猜測炎性因子誘導PD-L1可能是影響PD-L1/PD-1阻斷治療效率的最重要因素之一。抑制腫瘤微環境中炎癥的發生，或抑制某些炎癥因子的分泌，對于腫瘤治療可能具有理想的效果，抗炎藥物和atezolizumab的組合可能也會為癌癥患者帶來更好的治療效益。筆者認為抗炎藥在腫瘤治療中可以成為一個新的切入點，可以作為PD-L1/PD-1抑制劑在癌癥治療中新的發展方向，但需要臨床試驗的檢驗來證明它在聯合化療中的有效性。

4? 總結與展望

小細胞肺癌因病情復雜、并發癥多、病死率高而成為一種難治性惡性疾病。盡管學者們一直在探索更加有效的方法來治療小細胞肺癌，但迄今尚無高效的治療方法。近年來，隨著免疫治療的迅速發展，以atezolizumab為代表的免疫檢查點抑制劑在廣泛期小細胞肺癌患者的治療上得到廣泛應用并取得積極的效果，這給許多曾經治療無效的肺癌患者帶來了新的希望，目前世界各國許多與肺癌免疫療法的研究還在不停實驗開發中，筆者相信未來在小細胞肺癌治療方法上更多的新藥和新的治療組合將應用于臨床來改善小細胞患者的預后。相信能夠看到肺癌被人類攻克的那一天！

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作者簡介：

喬雪晨（2000.01.04-），女，漢族，湖北省襄陽市，本科，學校：大連醫科大學，研究方向：肺小細胞癌。