急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)中無復(fù)流的機制及應(yīng)對策略

宋明哲 王智勇

內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭市 014040

急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction,AMI)的發(fā)病機制是冠狀動脈在內(nèi)皮功能損傷及血管炎癥的基礎(chǔ)上發(fā)生潰瘍及斑塊破裂，繼發(fā)血小板大量聚積，導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成和梗死，相關(guān)動脈(Infarct Related Artery,IRA)阻塞，最終引起相應(yīng)血供區(qū)域心肌細胞壞死。短時間內(nèi)開通罪犯動脈血流，恢復(fù)心肌灌注是急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)救治的核心環(huán)節(jié)。相比靜脈溶栓治療，急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention，PCI)可以更直接有效地開通閉塞病變，重建罪犯血管的血運。2018年，我國因STEMI就診的患者中接受急診PCI治療的比例為42.2%[1]。

急診PCI術(shù)中常因不能有效清除高負荷的血栓，導(dǎo)致遠端微循環(huán)中血栓移位和栓塞，引起冠狀動脈慢血流甚至無復(fù)流。相關(guān)文獻報道，PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率為5%～25%，發(fā)生無復(fù)流的患者術(shù)后左心室功能下降、充血性心力衰竭、心源性休克甚至院內(nèi)死亡等MACE事件的發(fā)生率顯著升高[2]。為此，本文對冠狀動脈內(nèi)無復(fù)流的研究進展、防治策略進行分析，以期對急診PCI中無復(fù)流的預(yù)防和處理策略提供更多參考。

1 急診PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生的機制

1.1 PCI操作相關(guān)的血管痙攣及遠端微血栓栓塞 在冠狀動脈內(nèi)進行指引導(dǎo)管的操作、球囊和支架的釋放及造影劑的推注會導(dǎo)致冠狀動脈血流反復(fù)中斷，誘發(fā)冠狀動脈痙攣，并對血管壁產(chǎn)生損傷；介入器材反復(fù)擠壓病變后會導(dǎo)致斑塊碎片及血栓脫落栓塞遠端微小血管，引起血栓素A2、5-羥色胺等具有縮血管作用的物質(zhì)釋放，加重冠狀動脈痙攣[3]；介入器材作為異物同時還會誘發(fā)外源性凝血系統(tǒng)激活，在組織因子的作用下，誘發(fā)血小板激活和纖維蛋白生成，推動凝血過程進展，進一步加重遠端管腔栓塞[2]，導(dǎo)致冠脈血流異常。

1.3 糖尿病與無復(fù)流 糖尿病患者血液呈高凝狀態(tài)，易形成微血栓阻塞微循環(huán)，同時胰島素抵抗及高血糖狀態(tài)會引起自主神經(jīng)功能障礙，通過影響微循環(huán)血流灌注誘發(fā)微血管重構(gòu)；同時體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced Glycosylation End Products，AGEs)生成量增加會誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損害，導(dǎo)致無復(fù)流發(fā)生。此外，亦有研究表明，高齡、再灌注時間延遲、院內(nèi)低血壓狀態(tài)(收縮壓<100mmHg，1mmHg=0.133kPa)、術(shù)前主動脈內(nèi)球囊反搏(Intra-aortic balloon pump，IABP)應(yīng)用、長靶病變都是無復(fù)流現(xiàn)象的獨立預(yù)測因素[5]。

2 PCI術(shù)中無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防及應(yīng)對策略

2.1 介入操作技術(shù)要點 STEMI患者因應(yīng)激、高炎癥反應(yīng)等狀態(tài)，較普通患者更易發(fā)生血管痙攣及無復(fù)流。在急診PCI中，冠狀動脈低灌注壓、冠狀動脈痙攣，微循環(huán)障礙均會導(dǎo)致血流發(fā)生異常。因此，根據(jù)患者病變特征分析冠狀動脈管壁的形態(tài)、狹窄程度選擇更優(yōu)手術(shù)器械，更精準到達靶血管開口，避免導(dǎo)絲反復(fù)通過病變，識別慢血流發(fā)生的主要原因，減少擴張次數(shù)及不必要的預(yù)擴張，避免血管撕裂及栓子移位，以更合理的方式處理血栓，進而減少無復(fù)流及慢血流的發(fā)生率[6]。

2.2 藥物防治無復(fù)流

2.2.1 血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑(GPI)通過抑制血小板聚集最終通路 GPⅡb/Ⅲa 受體，從而更直接、全面、有效的抑制血小板聚集，避免進一步微循環(huán)血栓形成從而降低無復(fù)流的發(fā)生。并可以作為口服P2Y12抑制劑的輔助藥物，美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會(ACC/AHA)指南指出，對于具有高危因素且沒有預(yù)先給予足夠 P2Y12抗血小板藥物治療的ACS 患者人群，可以使用GPI并將其作為IA類推薦[7]。研究發(fā)現(xiàn)靶向注射替羅非班可以降低急診PCI術(shù)后無復(fù)流與慢血流的發(fā)生率。mate分析顯示：與靜脈給藥相比，冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班會出現(xiàn)更高比例的TIMI 3級血流(RR=1.17，95%CI:1.11～1.22)，同時減少30d內(nèi)MACE事件的發(fā)生(RR=0.47，95%CI:0.34～0.65)[8]。

2.2.2 腺苷：腺苷作為一種細胞外信號分子，通過舒張冠狀動脈、降低心肌需氧量和提高抗血小板活性等作用對減少STEMI患者術(shù)后冠狀動脈無復(fù)流及慢血流的發(fā)生具有積極作用。生理條件下人體血漿中腺苷濃度較低，缺氧、營養(yǎng)不良和細胞應(yīng)激條件會促使其濃度升高。研究表明，急診PCI中應(yīng)用腺苷可以改善STEMI患者術(shù)后無復(fù)流及左心室功能和重塑[9]。

2.2.3 硝普鈉：硝普鈉對冠狀動脈尤其是微血管具有良好的擴張作用，同時因其安全、易耐受，且不會引起長期或嚴重低血壓的特點，常作為臨床上治療無復(fù)流的一線用藥。研究證實，急診PCI中冠狀動脈內(nèi)推注硝普鈉較常規(guī)PCI可以獲得更高的TIMI分級(P<0.05)[10]。

2.2.4 鈣拮抗劑：鈣離子拮抗劑通過減少鈣離子內(nèi)流，抑制心肌及冠狀動脈及平滑肌收縮，減少微血管阻力，從而降低心肌耗氧量及緩解冠狀動脈痙攣，改善冠狀動脈前向血流，減少心肌再灌注損傷。于罪犯血管遠端冠狀動脈內(nèi)注射鈣離子拮抗劑可改善PCI術(shù)后即刻 TIMI 幀數(shù)、90min ST段下降率等指標[11]。

2.2.5 山莨菪堿：山莨菪堿能夠提高動脈灌注壓力，增強組織對缺血缺氧的耐受性，有效改善休克時微循環(huán)灌注、減輕缺血再灌注損傷，同時維持心肌電生理的穩(wěn)定性，因此，山莨菪堿對于發(fā)生無復(fù)流的STEMI患者具有積極作用。研究顯示，與標準血栓抽吸術(shù)相比，冠狀動脈靶向溶栓聯(lián)合山莨菪堿能更快速有效地清除血栓、改善心肌微循環(huán)功能、增加心肌水平再灌注、減少梗死面積，進而改善預(yù)后[12]。

2.2.6 尿激酶原：STEMI患者IRA負荷相對較高，急診PCI操作過程中部分不穩(wěn)定斑塊及富含血小板的微栓子會堵塞遠端血管，引起無復(fù)流/慢血流的發(fā)生。尿激酶原可以轉(zhuǎn)化為有活性的尿激酶溶解小血栓，冠狀動脈內(nèi)靶向應(yīng)用尿激酶原可以提高血管再通率，降低急診PCI 術(shù)后慢血流的發(fā)生率。有研究以校正的TIMI幀數(shù)(Corrected TIMI Frame Count,CTFC)和心肌灌注顯影(TIMI Myocardial Perfusion Grading，TMPG)分級作為評價指標，用靶向灌注導(dǎo)管于靶病變遠段注射重組人尿激酶原或替羅非班后常規(guī)PCI操作，結(jié)果顯示尿激酶原組優(yōu)于替羅非班組(P<0.001)，且CK、CK-MB、NT-proBNP的峰值水平也明顯低于替羅非班組[13]。研究顯示：對于STEMI患者，與常規(guī)PCI相比，冠狀動脈內(nèi)溶栓+抽吸后PCI的無復(fù)流及慢血流發(fā)生率更低(P<0.05)，且不會增加患者MACE事件風險及出血風險[14]。

2.3 機械防治無復(fù)流 血壓影響冠狀動脈遠端灌注以及藥物的局部有效濃度，主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)(IABP)有助于增加冠狀動脈灌注和維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定，促使冠狀動脈血流恢復(fù)，改善心肌微循環(huán)，從而減少缺血面積和改善預(yù)后。目前急診PCI術(shù)中血栓抽吸已不作為常規(guī)操作，但血栓抽吸在降低STEMI患者的高血栓負荷、減少血栓脫落遠端及無復(fù)流的發(fā)生率等方便的作用仍值得被肯定。血管遠端保護裝置通過阻止血栓碎片的進一步脫落，避免微小血管的栓塞，從而減少再灌注慢血流甚至無復(fù)流的發(fā)生[15]。

3 總結(jié)

近年來，STEMI的發(fā)病率逐年提升，患者越來越年輕化，急診PCI能有效、快速開通血流，對于患者的意義不言而喻。慢復(fù)流/無血流仍是急診PCI最常遇到的問題之一，微血栓栓塞、缺血再灌注損傷、個體因素等均會造成無復(fù)流的發(fā)生。目前無復(fù)流現(xiàn)象引起越來越多的學(xué)者關(guān)注，并嘗試了藥物、器械等多種措施防治無復(fù)流的發(fā)生并取得了一定的療效。但更加科學(xué)、有效、規(guī)范的應(yīng)對策略仍需要不斷研究，需要臨床越來越多的醫(yī)生、中心參與，提供數(shù)據(jù)支持。隨著無復(fù)流機制的研究深入、藥物的不斷研發(fā)、器械的創(chuàng)新，相信會有更加有效的方法及手段預(yù)防及治療無復(fù)流的發(fā)生，從而使患者獲得最佳療效。