阿卡波糖不良反應文獻分析

張文鑫，王奎鵬，曹英杰

(河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

阿卡波糖是從放線菌中分離得到的含有一個不飽和環(huán)多醇的、由4個單糖構(gòu)成的寡糖，通過競爭性抑制α-糖苷酶活性，延緩淀粉類分解成葡萄糖并入血的過程，以此達到降血糖的目的，且以降低餐后血糖為主[1]。我國居民以碳水化合物為主的飲食結(jié)構(gòu)導致糖尿病患者使用阿卡波糖比較普遍。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》高血糖治療路徑中，α-糖苷酶抑制劑的使用推薦僅次于二甲雙胍[2]。阿卡波糖在臨床應用廣泛，不良反應比較少見。本文檢索近20年關于阿卡波糖的文獻，整理分析其所致不良反應(adverse drug reactions，ADR)的個案報道，為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，以“阿卡波糖”“不良反應”“過敏”等為關鍵詞，檢索2000～2020年收載的關于阿卡波糖ADR的個案文獻報道，共查閱到符合標準的文獻17篇[3-19]。

1.2 方法

采用回顧性研究及文獻計量學方法，統(tǒng)計和分析查閱的17例阿卡波糖所致ADR病例報告中患者的年齡、性別、用藥劑量、ADR發(fā)生時間、ADR臨床表現(xiàn)、ADR轉(zhuǎn)歸時間及處理結(jié)果等信息。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡

17例ADR個案報道中，從性別分布來看，男性8例(47.06%)，女性9例(52.94%)，男女比例為 1∶1.125；從年齡分布來看，平均年齡為64.06歲，最小年齡38歲，最大年齡81歲。參照WHO對未成年人、青年人、成年人及老年人的年齡階段劃分，將患者分為4個年齡組。其中，年齡45～60歲患者5例(占比29.41%)；大于60歲患者10例(占比58.82%)；兩者累計占比達88.24%；無小于18歲的患者，見表1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2 患者藥物過敏史、用藥原因及藥品來源

17例ADR個案報道中，1例(5.88%)既往有磺胺類藥物過敏史，屬過敏體質(zhì)；1例(5.88%)有羅格列酮過敏史；明確無藥物過敏史者8例(47.06%)；7例患者(41.18%)藥物過敏史不詳。患者均患有糖尿病。藥品來源于拜耳醫(yī)藥保健有限公司或杭州中美華東制藥有限公司。

2.3 藥物用法用量

阿卡波糖的一般推薦劑量為：起始劑量50 mg/次，tid；以后逐漸增加至100 mg/次，tid；個別情況下，可增至200 mg/次，tid；或遵醫(yī)囑。11例患者(64.71%)的給藥劑量在推薦范圍內(nèi)；2例患者(11.76%)的給藥劑量低于推薦起始劑量；3例患者(17.65%)的給藥劑量文獻描述不標準(100 mgqdpo；150 mgqdpo；200 mgqdpo)；1例患者(5.88%)的給藥劑量不詳。給藥劑量見表2。

表2 阿卡波糖所致ADR的患者給藥劑量

2.4 ADR發(fā)生時間

17例患者ADR發(fā)生時間與用藥時間參差不齊：1周內(nèi)發(fā)生者12例(70.59%)；4例(23.53%)發(fā)生時間超過1周；1例(5.88%)記錄不詳。其中，發(fā)生時間最短的為用藥2 h，最長的為用藥5個月。阿卡波糖所致ADR的發(fā)生時間見表3。

表3 阿卡波糖所致ADR的發(fā)生時間

2.5 阿卡波糖所致ADR的累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

按每發(fā)生一種不良反應為1例次計算，17例病例共發(fā)生不同不良反應42例次。所致不良反應涉及全身多個系統(tǒng)，以皮膚及其附件損害(35.71%)和消化系統(tǒng)(35.71%)不良反應最為常見，其次為神經(jīng)系統(tǒng)(9.52%)、心腦血管系統(tǒng)(7.14%)、全身性損害(7.14%)、呼吸系統(tǒng)(2.38%)和泌尿系統(tǒng)(2.38%)。阿卡波糖所致ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)見表4。

表4 阿卡波糖所致ADR的累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6 阿卡波糖所致ADR的處理結(jié)果及轉(zhuǎn)歸時間

17例患者中，經(jīng)過停藥、對癥處理后，全部恢復正常。轉(zhuǎn)歸時間最短的1 h，最長的1個月；7天內(nèi)轉(zhuǎn)歸的9例(占比52.94%)。阿卡波糖所致ADR的轉(zhuǎn)歸時間見表5。

表5 阿卡波糖所致ADR的轉(zhuǎn)歸時間

3 討論

數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表阿卡波糖ADR的個案文獻17篇，其中男性8例(47.06%)，女性9例(52.94%)，性別差異并不明顯。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》指出，年齡≥40歲成年人是糖尿病高危人群的危險因素之一[20]。本研究中，大于45歲年齡段患者的ADR最多(17例，88.24%)。這與糖尿病的發(fā)病年齡相符：2型糖尿病發(fā)病率具有明顯的年齡依賴性，在不同性別、地區(qū)或國家以及調(diào)查的不同時期都存在這種趨勢[21]，且隨著年齡增長，血糖控制不善的患者，糖尿病并發(fā)癥增多并日益嚴重；尤其是出現(xiàn)糖尿病腎病的患者，藥物代謝受阻，藥物代謝速率減慢，藥物的血藥濃度維持在較高水平，從而導致ADR的發(fā)生率相應增加。

17例ADR個案報道中，1例既往有磺胺類藥物過敏史，屬過敏體質(zhì)；1例有羅格列酮過敏史。阿卡波糖說明書明確提出，對阿卡波糖和/或非活性成分過敏者禁用，對其他未做明確說明，說明阿卡波糖的安全性比較高。阿卡波糖具有降糖作用，但不會引起低血糖，與多種其他降糖藥物聯(lián)用時，能進一步改善血糖控制、減少血糖波動，不增加體重，且低血糖發(fā)生更少，使用更安全[22]。17例患者(除1例劑量不詳外)，每日劑量均未超過說明書規(guī)定的最大劑量，不存在超劑量使用的現(xiàn)象。

阿卡波糖說明書中明確收載的ADR為常有胃腸脹氣和腸鳴音，偶有腹瀉和腹脹，極少見有腹痛；極個別病例可能出現(xiàn)諸如紅斑、皮疹和蕁麻疹等皮膚過敏反應、水腫、輕度腸梗阻或腸梗阻、黃疸和/或肝炎合并肝損害。17例患者發(fā)生最多的不良反應是肝損害、瘙癢和皮疹。羅明媚等[23]統(tǒng)計20例患者肝損害發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖致肝損害的最短時間為3天，最長的為17個月，中位時間為2個月；其主要臨床表現(xiàn)為全身乏力、胃腸不適、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、黃疸、鞏膜黃染、黃色尿或茶色尿等。阿卡波糖誘導的肝毒性作用機制是代謝異質(zhì)性，可能通過原形或代謝產(chǎn)物(主要是4-甲基鄰苯三酚衍生物)與細胞蛋白質(zhì)共價結(jié)合后形成新加合物而起作用[24]；并進一步作為免疫靶點引發(fā)免疫反應，導致細胞膜破壞和細胞死亡，或抑制藥物代謝的細胞通路等[16]。阿卡波糖選擇性誘導B細胞產(chǎn)生特異性IgE抗體，IgE通過Fc段與肥大細胞表面相應的 FCεRI結(jié)合，引起細胞活化，細胞內(nèi)顆粒的膜與胞膜融合形成管道，使之釋放組胺、5-羥色胺、白三烯、慢反應物質(zhì)-A等炎性介質(zhì)導致機體產(chǎn)生蕁麻疹。

17例ADR患者中，1例出現(xiàn)心慌、胸悶、氣短，未做任何處理，1 h后自行緩解；其余患者ADR癥狀復雜，均停藥后經(jīng)過處理后才恢復正常，無死亡病例。皮膚及其附件損害轉(zhuǎn)歸時間最短者1天，最長1周癥狀完全恢復；肝功能損害恢復時間緩慢，最短的1周，最長的1個月，肝功能指標恢復正常。

綜上所述，醫(yī)務工作者應加強對阿卡波糖ADR的認識，過敏體質(zhì)者最好慎用，提高患者用藥風險意識，用藥期間密切觀察，加強全過程監(jiān)測，降低ADR的嚴重程度。