丙氨酰谷氨酰胺對出血性腦血管病患者營養狀況的影響

蔡雪萍，童俊江，梁成強，蔡蘭婷，吳淑敏，王 倫，孫 瑾，康俊龍，董桂江，田新華*

(1 廈門大學附屬中山醫院臨床營養科，廈門 362000;2 福建醫科大學教學醫院，廈門 362000;3 廈門大學附屬中山醫院神經外科，廈門 362000；4 福建衛生職業技術學院健康管理系醫學營養專業，福州 350000)

出血性腦血管病(hemorrhagic cerebrovascular disease,HCVD)包括蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、腦出血和其他顱內出血，具有高致死率、致殘率的特點，約占腦卒中的20%～30%[1]。神經病變可造成或加速肌肉減少癥(sarcopenia)的發生[2]，肌肉減少癥與老年人骨折風險的增加有關[3]，且有研究發現腦出血患者患髖關節骨折的風險升高1.34倍[4]，這與另外2項研究結論相近[5-6]。上述結果提示及早預防腦出血患者的肌肉組織丟失可能減少卒中后髖關節骨折的發生，降低患者家庭及社會負擔。但HCVD患者處于高分解代謝狀態，住院期間已存在不同程度的肌肉組織丟失[7]。

應激狀態下分解代謝旺盛，骨骼肌中的谷氨酰胺(glutamine,GLN)儲備被耗竭后，GLN則成了條件必需氨基酸。GLN在體內參與蛋白質合成，大量實驗數據證實GLN在肌肉蛋白合成及腸黏膜屏障方面有重要作用[8]。補充GLN及精氨酸制劑可增加腫瘤終末期患者去脂體重[9]；對營養不良的頭頸癌患者予口服營養補充(包括omega-3脂肪酸、GLN及硒等)可調節體重、改善人血白蛋白和前白蛋白水平[10]。上述研究表明補充GLN可能對于預防肌肉組織減少有效，但均為組合補充無法區分GLN的單獨效應。目前鮮有對比HCVD患者應用GLN后肌肉組織變化的研究，肌肉組織的變化體現為小腿圍、上臂圍、上臂肌圍等體格指標的變化，因此本研究觀察GLN強化的腸外營養支持對于HCVD術后患者營養相關指標及體格指標的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月～2019年9月在本院就診的78例HCVD術后患者，依據隨機數字表法分為干預組(39例)和對照組(39例)，其中，男性28例(占比35.9%)，女性50例(占比64.1%)；身高和體重的中位數分別為163 cm和51 kg；蛛網膜下腔出血24例(30.8%)、大腦出血46例(59.0%)、小腦出血8例(10.2%)。本研究方案經本院倫理委員會批準(XMZSYYKY-201815)。

納入標準：受試者或其法律代表自愿簽署知情同意書；年齡45～70周歲；血流動力學穩定且有營養不良風險者；腸內營養時長超過21天者。

排除標準：Hunt-Hess分級V級者；格拉斯哥(GCS)評分≥9分者；原因未明腦出血者；消瘦(BMI<18.5 kg/m2)者；肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)者；2型糖尿病患者；肝腎功能嚴重受損者；心肺功能不全者；患有活動性肺結核等傳染病及其他研究者認為不適宜納入的狀況及事件者；不愿意簽訂知情同意書者。

1.2 方法

本研究設計為隨機對照單盲試驗。于HCVD患者術后詢問患者家屬患者的基礎資料，將患者經隨機數字表法分為干預組及對照組，術后d 3經腸外營養予干預組丙氨酰谷氨酰胺注射液[費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國藥準字H20053409,規格：100 ml∶20 g]0.3 g/(kg·d),qd，對照組予等氮量復方氨基酸注射液(18AA-II,費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國藥準字H10980031，規格：250 ml∶28.5 g)0.3 g/(kg·d)，qd，干預時長7天，觀察時長21天。觀察兩組HCVD患者術后3、10、17和24天的體格及營養相關指標(血紅蛋白、白蛋白、總蛋白、上臂圍、皮褶厚度、上臂肌圍和小腿圍)，監測兩組患者的安全性指標(生命體征、血常規、凝血功能、肝腎功能、電解質水平及不良反應事件)。本研究中體格指標由專人測量，測量3次后取平均值。本研究營養支持方案如下。

術后d 1和d 2：腸內營養：予熱量10 kcal/(kg·d)的腸內營養混懸液[SP，百普力，紐迪希亞制藥(無錫)有限公司，國藥準字H20010285，規格：500 ml]，泵速25 ml/h；腸外營養：予熱量12.5 kcal/(kg·d)的脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(19%)注射液(費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國藥準字J20130180，規格：1026ml)，滴速約80 ml/h。

術后d 3～d 9：腸內營養：予熱量10 kcal/(kg·d)的腸內營養混懸液[TPF，能全力，紐迪希亞制藥(無錫)有限公司，國藥準字H20030012，規格：0.75 kcal/ml]，泵速逐漸增加至80 ml/h；腸外營養：予熱量20 kcal/(kg·d)的非蛋白熱卡由中/長鏈脂肪乳注射液[C8-24Ve,貝朗醫療(蘇州)有限公司，國藥準字H20163190，規格：250 ml:大豆油25 g與中鏈甘油三酸酯25 g]及葡萄糖注射液(湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20058338,規格：20 ml∶10 g)，糖脂比為1∶1。氨基酸供給量為1.0 g/(kg·d)，干預組分別由丙氨酰谷氨酰胺注射液提供0.3 g/(kg·d)的氮量，復方氨基酸注射液提供0.7 g/(kg·d)的氮量；對照組氨基酸全部由復方氨基酸注射液提供，添加多種微量元素注射液(II,費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國藥準字H32023907，規格：10 ml)、注射用水溶性維生素(費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國藥準字32023002，規格：復方)、脂溶性維生素注射液II(費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國藥準字H32023138，規格：10 ml)各1支。上述個性化腸外營養方案的能量、氨基酸供給量均以患者的理想體重計算，計算所得腸外營養處方提交至靜脈用藥配制中心完成配置。

術后d 10～d 14：腸內營養：予熱量30 kcal/(kg·d)的腸內營養混懸液(1 kcal/ml)，泵速逐漸增加至125 ml/h，經鼻胃管額外予乳清蛋白0.4 g/(kg·d)。上述營養液的剩余部分均棄用。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 研究對象的基線資料

入院時GCS中位數為7分，住院天數中位數為42天。出院時，清楚患者有39例(50.0%)、朦朧者有18例(23.1%)、淺昏迷者6例(7.7%)、中昏迷者有15例(19.2%)，見表1。

表1 研究對象的一般資料

2.2 HCVD患者營養相關指標

患者在院期間血紅蛋白降低，術后d 10、d 17和d 24的血紅蛋白水平均低于術后d 3；白蛋白及總蛋白水平在術后d 3、d 10、d 17和d 24未見統計學差異。干預組及對照組在術后d 3、d 10、d 17和d 24的血紅蛋白、白蛋白及總蛋白水平均未見統計學差異，見表2。

表2 研究對象的營養相關指標

2.3 HCVD患者體格指標

患者在院期間上臂圍、肱三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍和小腿圍降低，術后d 10、d 17和d 24的體格指標均低于術后d 3。干預組及對照組在術后d 3、d 10、d 17和d 24的上臂圍、肱三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍及小腿圍均未見統計學差異，干預組的上臂圍和上臂肌圍的變化量2及變化量3均小于對照組，見表3。

表3 研究對象的體格指標

3 討論

本研究對比谷氨酰胺強化的腸外營養干預HCVD患者與對照組的體格指標差異，發現患者住院期間的上臂圍、肱三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍和小腿圍呈下降趨勢。本研究的患者術后d 3～d 10上臂圍平均數從27.2 cm下降至26.6 cm，減少量為0.6 cm。在印度的一項研究發現SAH患者入院后 d 7 上臂圍中位數從29.3 cm下降至27 cm[11]，減少量為2.3 cm，上臂圍下降程度遠大于本研究。該研究并未闡述SAH患者的營養支持方案、能量目標及蛋白質供給量，存在能量及蛋白質均未達到目標量的可能。另一方面，應激后的1～2天為急性早期，分解代謝遠大于合成代謝，應激后3～7天合成代謝才逐漸增加[12]，出現上臂圍下降程度的不同可能與本研究術后d 3才開始監測上臂圍避開了急性早期有關。

此外，本研究還發現干預組的上臂圍和上臂肌圍在術后d 3～d 17的減少量、術后d 3～d 24的減少量均小于對照組，提示含谷氨酰胺的腸外營養配方可能改善HCVD患者住院期間肌肉組織丟失的情況。營養干預措施應注意對能量、蛋白質等營養素的攝入量進行個體化及一致性管理，因此本研究對干預組和對照組采用等氮等能量的營養支持方案，說明GLN相對于其他等氮量的平衡型氨基酸制劑，可能改善HCVD患者住院期間肌肉組織丟失的問題。上臂肌圍可反映機體蛋白質的代謝情況且對預測SAH術后是否存活至關重要，Dhandapani等[11]觀察SAH患者至術后3個月，仍存活的SAH患者入院后一周上臂肌圍降低的數值低于術后死亡組。遺憾的是，本研究中患者在院期間上臂肌圍均降低，術后d 10、d 17和d 24的上臂肌圍均低于術后d 3，而在中國的一項以顱腦外傷患者為觀察對象的研究中，蛋白質的供給量達到2.0 g/(kg·d)，GLN強化組的上臂圍和上臂肌圍在干預14天后平均值高于干預前[13]。這可能與本研究蛋白質供給量[1.4 g/(kg·d)]雖然達到指南推薦量但仍略有不足、干預時長較短有關。雖然本研究中的患者在住院期間的上臂肌圍呈下降趨勢，但白蛋白及總蛋白水平未見明顯的下降趨勢，這可能與本研究中的患者術后 24 h 內便啟動腸內營養，有利于恢復患者的黏膜屏障且本研究能量及蛋白質均達到指南推薦量，從而改善了機體的營養狀態有關[14-15]。

本研究結果表明補充谷氨酰胺對于HCVD患者在減少肌肉組織丟失方面有積極意義，但一些研究對GLN在重癥患者中的臨床應用持反對意見[16-17]。2013年Heyland等[16]納入加拿大、美國和歐洲40個重癥監護病房(ICU)的1223例患者，分為谷氨酰胺組、抗氧化劑組、聯合谷氨酰胺和抗氧化劑組、安慰組，認為接受GLN治療的危重癥患者28 d死亡風險更高(32.4%vs27.2%，OR=1.28，95%CI=1.00～1.64，P=0.05)，且對器官功能衰竭和感染并發癥的發生沒有影響，也不能縮短住院時間，對ICU住院時間也無影響。但上述研究存在選擇偏倚，GLN組有更嚴重的器官衰竭，這在很大程度上解釋了較高的死亡率；另一方面，研究中使用的GLN劑量過高[0.5 g/(kg·d)]，而臨床使用劑量通常為0.2～0.3 g/(kg·d)，因此上述研究的結果不宜推廣。而且，補充GLN對于HCVD患者有特殊的意義，腦卒中時腦細胞外谷氨酸升高，GLN則代償性下降，大量蓄積的谷氨酸具有興奮性毒性，與腦損傷有關，腦卒中后補充谷氨酰胺可促進星形膠質細胞對神經系統損傷的修復[18]。此外，系統評價提示含GLN的腸外營養可降低顱腦外傷患者肺部感染發生率及血糖水平[19]。但現有專家共識[20]對HCVD患者使用GLN的劑量、使用時間、周期、途徑未作明確說明，Chen等[21]認為應檢測體內谷氨酰胺濃度后進行補充，當谷氨酰胺血清水平<420 μmol/L時才有補充的必要性。這也是本研究的局限所在，未對HCVD患者在腦血管事件后及術后的血清GLN水平進行測定再選擇干預起始時間，也未見相關報道。以上幾個方面有待更多的研究者進一步探索。