替莫唑胺聯合放療對非小細胞肺癌腦轉移瘤患者生存期的影響

王曉宏

(河南科技大學第一附屬醫院放療科,洛陽 471003)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌類型的80%，包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等，特點是癌細胞生長分裂速度緩慢、擴散轉移較晚，75%的患者發現時已至中晚期，早期臨床表現為痰血、胸部脹痛、低熱、咳嗽等，晚期出現疲乏、體重減輕、呼吸困難等情況，患者5年生存率較低[1-2]。放療對NSCLC有較好的治療效果，短期全腦放療可控制局部病灶進展，但患者長期接受放療可引發放射性肺炎、放射性脊髓炎等不同程度的不良反應，預后情況通常較差，而未接受完整的放療方案，易出現局部復發與遠處轉移的情況。因此，在放療中通常需要給予藥物進行輔助治療，提升放療效果。替莫唑胺為抗腫瘤藥，可用于放療中聯合治療與放療后輔助治療[3-4]。基于此，本研究探討莫唑胺聯合放療在NSCLC腦轉移瘤患者中的應用效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年5月～2018年2月本院收治的64例NSCLC腦轉移瘤患者臨床資料，根據治療方式不同分為對照組(常規治療聯合放療，32例)與觀察組(替莫唑胺聯合放療，32例)。觀察組：男性19例，女性13例；年齡47～62歲，平均(54.45±4.84)歲；腫瘤大小2～5 cm，平均腫瘤(3.17±0.29) cm；原發病理：腺癌11例、鱗癌14例、腺鱗癌7例；腦轉移瘤個數3～8個，平均(4.82±1.36)個；病理分期：Ⅱb期14例、Ⅲa期9例、Ⅲb期5例、Ⅳ期4例；簡易精神狀態檢查表(mini-mental state examination，MMSE)評分為23～29分，平均(27.27±0.56)分；表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變10例，合并顱外轉移灶17例。對照組：男性18例，女性14例；年齡49～63歲，平均(54.39±4.79)歲；腫瘤大小2～5 cm，平均腫瘤(3.21±0.24) cm；原發病理：腺癌11例、鱗癌15例、腺鱗癌6例；腦轉移瘤個數3～10個，平均(4.95±1.42)個；病理分期：Ⅱb期13例、Ⅲa期9例、Ⅲb期6例、Ⅳ期4例；MMSE評分為24～29分，平均(27.31±0.52)分；EGFR突變8例，合并顱外轉移灶16例。統計學對比兩組一般資料，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可對比性。所有患者臨床資料均由本院妥善保管且經患者同意翻閱。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 入選標準

納入標準：① 經X線檢查、細胞學檢查確診為NSCLC腦轉移瘤，且影像學顯示至少有1個腦轉移灶者。② 血常規檢查正常者。③ 卡氏評分(Karnofsky performance status，KPS)>60分者。④ 血小板計數≥100×109/L，中性粒細胞計數≥1.5×109/L，血尿素氮<10.65 mmol/L，男性肌酐<199.5 μmol/L，女性肌酐<159 μmol/L者。

排除標準：① 預計生存期少于3個月者。② 嚴重肝腎功能障礙者。③ 有顱腦放療史者。

1.3 方法

所有患者放療前均檢查血常規、尿常規、肝腎功能，無明顯異常后接受放療，放療期間密切觀察各項指標，若出現明顯異常，遵醫囑給予適當干預。對照組給予放療，使用計算機斷層掃描術(CT)對腦部進行掃描定位，確定照射范圍，6MV X線連續照射，3 Gy/次，5次/周，治療2周，總劑量30 Gy；同時給予地塞米松磷酸鈉注射液(鼎復康藥業股份有限公司，國藥準字H41020797，規格：1 ml∶5 mg)5 mg與甘露醇注射液(六安華源制藥有限公司，國藥準字H34020992，規格：100 ml∶20 g)250 ml，靜脈滴注，qd，直至放療結束。觀察組在對照組基礎上給予替莫唑胺膠囊(北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20110153，規格：20 mg)，放療期間75 mg/m2·d，bid，放療結束后停藥4周再給藥，28天為1周期，每服藥5天后停藥23天，第1周期劑量為150 mg/m2·d，耐受良好者2～6周期可將劑量調整為200 mg/m2·d，共治療6個周期。兩組均給予隨訪1年。

1.4 評價指標

隨訪1年后：① 比較兩組療效，參照1979年世界衛生組織(WHO)腫瘤客觀療效[5]評價，完全緩解(complete response，CR)：磁共振成像檢查病灶完全消失；部分緩解(partial response，PR)：病灶體積縮小50%以上；穩定(stable disease，SD)：病灶體積縮小25%～50%；進展(progressive disease,PD)：病灶體積增大20%，或有新病灶出現。總有效率(%)=(CR例數+PR例數)/總例數×100。② 比較兩組生存期，包括總生存時間(overall survival，OS)：放療開始至隨訪死亡時間或最后隨訪時間、無進展生存時間(progression-free survival，PFS)：放療開始至患者顱內病灶進展或無進展死亡時間。③ 比較兩組治療前后體質狀況變化，參照KPS評分[6]評價，總分0～100分，分數越高表明健康狀況越好。④ 比較兩組不良反應，包括惡心、頭痛、嘔吐、骨髓抑制等。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率(84.38%)高于對照組(62.50%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較n=32，n(%)

2.2 生存時間

觀察組OS與PFS高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者生存時間對比個月

2.3 體質狀況

治療前，兩組KPS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組KPS評分提升，且觀察組KPS評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組體質狀況比較分

2.4 不良反應

觀察組不良反應發生率(9.38%)低于對照組(31.25%)，差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組不良反應比較n=32,n(%)

3 討論

NSCLC腦轉移瘤是一種較為兇險的疾病，雖然手術治療是一種直接有效的方法，但對患者身體素質要求較高。若腫瘤體積較大或有轉移情況，手術切除難度較大。放療對患者身體要求較低，不受血腦屏障、原發灶控制情況等限制，是治療NSCLC腦轉移瘤的常用方法，可有效縮小腫瘤面積，緩解神經系統癥狀。但放療可對腦部其他正常組織產生影響，發生腦水腫、病灶內組織壞死及血管改變等情況，致使顱內壓升高，通常需限制患者攝水量，給予地塞米松、甘露醇等利尿劑干預，減輕不良反應，但放療對患者生活質量的影響仍值得關注[7-8]。研究顯示，放療同時給予腫瘤抑制藥物可延長患者生存期，改善患者體質狀況，但腫瘤抑制藥物也可產生一定不良反應[9]。因此，選擇一種安全性高的輔助治療藥物對NSCLC腦轉移瘤患者尤為重要。

替莫唑胺是一種化療藥物，可治療惡性成膠質細胞瘤，常作為放療聯合用藥[10]。本次研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，OS與PFS高于對照組，KPS評分高于對照組，不良反應發生率低于對照組，表明替莫唑胺聯合放療可提升臨床療效，延長NSCLC腦轉移瘤患者生存期，同時提高其體質狀況，控制不良反應發生。分析其原因為替莫唑胺口服后可經胃腸道快速吸收，在生理pH下，自發轉換出活性化合物5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺[5-(3-methyltriazene-1-)imidazole-4-amide，MTIC]，MTIC為烷化劑，具有DNA甲基化作用，主要作用于鳥嘌呤O6與N7，其生物利用度高，藥動學不受年齡影響，常見不良反應包括骨髓抑制等，但并無累及效應且程度可逆，通過調整用藥劑量可有效控制不良反應。單純的放療因受照射劑量的限制，并不能充分達到腫瘤致死量，但在放療期間給予替莫唑胺聯合治療后，可提高局部控制率且放療可對血腦屏障造成一定破壞，常規化療藥物透過率較低，替莫唑胺相對分子質量小，可輕易穿過血腦屏障，達到充足的藥物濃度，在治療后作為輔助用藥，可穩固放療效果，提升臨床療效，延緩疾病進展，延長患者生存期[11-12]。

綜上所述，替莫唑胺聯合放療可提升臨床療效，延長NSCLC腦轉移瘤患者生存期，同時可提高其體質狀況及較好控制不良反應的發生，值得臨床推廣應用。