磁共振定量指標(biāo)在原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈栓塞治療療效評(píng)估中的應(yīng)用

閆瑞芳，周鳳梅，王紅坡，任繼鵬，韓東明，謝北辰

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院磁共振科，河南 新鄉(xiāng) 453100

原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)高發(fā)的惡性腫瘤，多由肝硬化發(fā)展而來(lái)。目前，對(duì)于原發(fā)性肝癌，臨床的主要目標(biāo)是提高肝癌患者的生存率和生活質(zhì)量，但在中國(guó)，多數(shù)肝癌是由乙型肝炎、肝硬化等引起的，且多數(shù)肝癌患者的身體素質(zhì)較差，病變主要累及肝臟，并靠近大血管。另外，老年患者還伴有心腦血管疾病和糖尿病，手術(shù)難度較大。目前，介入方案被廣泛應(yīng)用于臨床[1-2]。但是，反復(fù)的介入治療也較難完全清除所有腫瘤病變，而通常需要多次重復(fù)治療，且需要在治療過(guò)程中對(duì)治療效果進(jìn)行多次評(píng)估，以獲得理想的介入治療效果[3-4]。近年來(lái)，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，如何客觀地運(yùn)用影像學(xué)方法及時(shí)評(píng)估治療效果是臨床面臨的重大課題[5-6]。表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）可評(píng)估水分子在體內(nèi)的擴(kuò)散量，反映腫瘤內(nèi)環(huán)境的變化情況，其中，ADC值升高代表腫瘤細(xì)胞死亡。快速擴(kuò)散成分（fast apparent diffusion coefficient，Dfast）可評(píng)估微血管內(nèi)及細(xì)胞外間隙水分子的擴(kuò)散情況。血管通透性常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）可反映局部血流量和血管通透性。本研究測(cè)定了ADC、Dfast和Ktrans參數(shù)，旨在探討磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在肝癌介入治療效果中的評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年6月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受治療的原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②腫瘤呈單結(jié)節(jié)型或巨塊型；③TNM分期為T(mén)1～3N0M0期；④行肝癌介入治療；⑤臨床資料及影像學(xué)資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法耐受時(shí)長(zhǎng)為15～20 s的屏氣；②圖像偽影影響觀察；③合并心、腦、腎等臟器疾病；④合并免疫系統(tǒng)疾病；⑤合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入88例原發(fā)性肝癌患者。其中，男54例，女34例；年齡23～78歲，平均（51.20±10.11）歲；乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HbsAg）陽(yáng)性 80例，HbsAg陰性 8例。根據(jù)療效的不同將88例原發(fā)性肝癌患者分為有效組（n=55）和無(wú)效組（n=33）。有效組中，男34例，女21例；年齡35～71歲，平均（52.29±9.28）歲；平均腫瘤直徑為（5.21±1.10）；肝功能分級(jí)：A級(jí)29例，B級(jí)26例。無(wú)效組中，男20例，女13例；年齡33～69歲，平均（50.43±10.11）歲；平均腫瘤直徑為（5.01±1.04）；肝功能分級(jí)：A級(jí)19例，B級(jí)14例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、肝功能分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有原發(fā)性肝癌患者均接受了介入治療。對(duì)患者實(shí)施經(jīng)皮動(dòng)脈穿刺，在腫瘤供血?jiǎng)用}中插入導(dǎo)管進(jìn)行動(dòng)脈造影，觀察并分析供血?jiǎng)用}和腫瘤內(nèi)部血管的分布情況。向?qū)Ч軆?nèi)注入表柔比星30 mg和10 ml超液化碘油乳劑。根據(jù)治療效果進(jìn)行重復(fù)治療。治療后，拔出導(dǎo)管，壓迫穿刺部分以達(dá)到止血的效果；介入治療結(jié)束后，使患者靜置仰臥，預(yù)防發(fā)生血腫。兩組患者的化療藥物劑量相同。

1.3 MRI檢查

行MRI檢查前，患者空腹超過(guò)6個(gè)小時(shí)，使用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Signa EXCITEHD1.5T MRI成像系統(tǒng)，造影劑是釓貝葡胺，利用超導(dǎo)MRI儀和八通道人體線圈行常規(guī)彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）和肝臟容積加速采集成像（liver acquisition with volume acceleration，LAVA）增強(qiáng)掃描。在增強(qiáng)掃描的過(guò)程中，向患者肘靜脈注射0.2 ml/kg的釓貝葡胺，分別于注藥后30 s（動(dòng)脈期）、注藥后70 s（門(mén)脈期）及注藥后6 min、1 h（延遲期）開(kāi)始掃描。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modifiedresponse evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）[7]評(píng)價(jià)臨床療效：完全緩解（CR），所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化均消失；部分緩解（PR），存活目標(biāo)病灶（存在動(dòng)脈增強(qiáng)顯影）的直徑總和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD），介于PR和PD之間；疾病進(jìn)展（PD），存活目標(biāo)病灶（存在動(dòng)脈增強(qiáng)顯影）的直徑總和增大≥30%。其中，CR+PR為有效，SD+PD為無(wú)效。

采用GE AW 4.5工作站的Functool-MADC軟件處理生成ADC、Dfast參數(shù)圖，應(yīng)用GE公司開(kāi)發(fā)的Tofts模型及GenIQ軟件對(duì)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列進(jìn)行處理以獲得Ktrans。手動(dòng)選取感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），得出增強(qiáng)MRI時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線。每個(gè)病灶取3個(gè)ROI，測(cè)量3次，取平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估MRI對(duì)肝癌介入治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者介入治療前后ADC、Dfast 、Ktrans變化值的比較

有效組患者介入治療前后的ADC變化值明顯低于無(wú)效組患者，Dfast、Ktrans變化值均明顯高于無(wú)效組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者介入治療前后ADC、Dfast、Ktrans變化值的比較（±s）

表1 兩組患者介入治療前后ADC、Dfast、Ktrans變化值的比較（±s）

組別有效組（n=5 5）無(wú)效組（n=3 3）t值P值-0.3 3±0.1 2-0.1 9±0.0 7-5.8 1 5 0.0 0 0 1 4.4 0±5.4 4 8.5 4±2.1 2 5.6 3 7 0.0 0 0 0.3 5±0.0 9 0.2 0±0.0 8 7.5 1 6 0.0 0 0 A D C變化值（×1 0-3 m m 2/s）D fast變化值（×1 0-3 m m 2/s）K trans變化值（/m i n）

2.2 ADC、Dfast 、Ktrans變化值對(duì)介入治療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

ADC、Dfast、Ktrans變化值單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者介入治療療效的ROC曲線下面積分別為0.873、0.821和 0.870，P＜0.05，截?cái)嘀捣謩e為 -0.27×10-3mm2/s、12.40×10-3mm2/s和0.30/min，靈敏度分別為82.00%、78.00%和80.00%，特異度分別為87.00%、80.00%和84.00%；三者聯(lián)合預(yù)測(cè)介入治療療效的ROC曲線下面積為0.892，靈敏度和特異度分別為85.00%和86.00%。（圖1）

圖1 ADC、、Ktrans 變化值單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌介入治療療效的ROC曲線

3 討論

目前，原發(fā)性肝癌肝癌患者的臨床治療多以綜合治療為基礎(chǔ)。關(guān)于原發(fā)性肝癌的具體發(fā)病機(jī)制仍不完全明確[8]，但通常認(rèn)為其與化學(xué)致癌物和環(huán)境因素有關(guān)，早期原發(fā)性肝癌的臨床表現(xiàn)主要是惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)和易疲勞等，但這些癥狀往往不會(huì)為臨床診斷提供參考價(jià)值[9-10]。目前，介入治療是肝癌的重要治療手段。

MRI技術(shù)可顯示腫瘤內(nèi)血管的生成情況，其顯示出的軟組織分辨率較高，且無(wú)需放射線掃描[11]。一般情況下，MRI技術(shù)所測(cè)得的目標(biāo)病變的軸向尺寸可對(duì)術(shù)后療效進(jìn)行分析，但是MRI花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，周期長(zhǎng)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[12]。本研究通過(guò)觀察并比較治療有效患者與無(wú)效患者ADC、Dfast、Ktrans的變化值，以探討MRI在肝癌介入治療療效中的評(píng)估價(jià)值。

研究表明，正常存活的腫瘤細(xì)胞是完整的，可抑制水分子的擴(kuò)散，此時(shí)，ADC值變小[13-14]。隨著水分子的擴(kuò)散，ADC值明顯增加。ADC值低時(shí)細(xì)胞數(shù)量較多，而ADC值高則說(shuō)明細(xì)胞密度較小或細(xì)胞壞死數(shù)量較多。腫瘤細(xì)胞被認(rèn)為與高代謝、轉(zhuǎn)移和更具侵略性的生長(zhǎng)趨勢(shì)密切相關(guān)。Dfast可以反映毛細(xì)管微循環(huán)灌注的情況，其值取決于毛細(xì)管的平均血流速度和毛細(xì)管段的長(zhǎng)度。有研究發(fā)現(xiàn)，Dfast與高分化肝細(xì)胞癌有關(guān)，并且Dfast的水平可以反映腫瘤血管的豐富性[15-16]。Ktrans表示造影劑從血管內(nèi)部滲透至血管外細(xì)胞外基質(zhì)的速度，并能夠反映腫瘤血液供應(yīng)情況、腫瘤血管表面積、腫瘤血管通透性及細(xì)胞外間隙容量[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，介入治療有效患者的ADC值較無(wú)效患者的ADC值明顯降低。原因是介入治療改善了腫瘤動(dòng)脈和血管的血液供應(yīng)，改善了病變區(qū)域的腫瘤細(xì)胞水分子的運(yùn)動(dòng)情況。MRI技術(shù)對(duì)布朗運(yùn)動(dòng)中水分子的運(yùn)動(dòng)十分敏感，ADC檢測(cè)可對(duì)人體組織微觀空間的變化情況進(jìn)行反映，例如細(xì)胞的增殖、壞死和凋亡等。

MRI可通過(guò)細(xì)胞密度、腫瘤血管密度等參數(shù)的變化情況反映介入治療后肝癌患者的生理變化、病理狀況和治療效果[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，介入治療有效患者的Dfast值明顯高于介入治療無(wú)效的患者。Dfast值代表腫瘤灌注的成分，即在治療前腫瘤毛細(xì)血管微循環(huán)的情況是預(yù)測(cè)療效的關(guān)鍵因素，與血供豐富的肝癌的特征一致[20]。新血管形成越多，栓塞效果越好。此外，由于本研究病例相對(duì)較多，因此，基于ROC曲線獲得了Dfast的臨界值，這在國(guó)內(nèi)外很少有報(bào)道。證明本研究可以通過(guò)Dfast的變化直觀地評(píng)估介入治療對(duì)原發(fā)性肝癌的療效，從而可以為療效評(píng)估提供更多的參數(shù)支持。

本研究結(jié)果顯示，有效患者介入治療前后的Ktrans變化值明顯高于無(wú)效患者。分析原因可能是原發(fā)性肝癌具有異質(zhì)的微血管特征，原發(fā)性肝癌易發(fā)生壞死和動(dòng)靜脈短路。肝細(xì)胞癌期間，新血管的形成過(guò)程可顯示出血液流動(dòng)速度變緩，而血流緩慢的血管是通過(guò)擴(kuò)散效應(yīng)而不是灌注效應(yīng)來(lái)檢測(cè)的。腫瘤新血管的直徑小、基底膜不完整，毛細(xì)血管的血流變慢甚至停滯，而快速血流減少，導(dǎo)致Ktrans降低。本研究發(fā)現(xiàn)，介入治療可以改善此種情況。

綜上所述，ADC、Dfast和Ktrans的變化對(duì)原發(fā)性肝癌患者接受介入治療后的療效具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。MRI技術(shù)可提供可供評(píng)估的客觀參數(shù)，其參數(shù)的變化情況在原發(fā)性肝癌介入治療療效評(píng)估中具有一定的應(yīng)用價(jià)值，一系列信號(hào)強(qiáng)度的變化可以預(yù)測(cè)該療法的長(zhǎng)期療效。