不同劑量維生素D對COPD患者血清TNF-α、IL-6和肺功能的影響

常璠 紀(jì)榮祖

【摘要】 目的：探討不同劑量維生素D治療對慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者血清TNF-α、IL-6和肺功能的影響。方法：選取2017年10月-2019年10月在筆者所在醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診部和住院部就診的COPD患者（COPD急性加重期49例，COPD穩(wěn)定期62例）。根據(jù)血清25（OH）D水平，將每組COPD患者進(jìn)一步分為3個(gè)亞組。除了常規(guī)的COPD治療外，第1、2、3組的患者分別肌肉注射20、40、60 mg維生素D，1次/周，共6周。分析了各組治療前后血清25（OH）D、TNF-α、IL-6和FEV1的水平。結(jié)果：20 mg或40 mg維生素D治療后，COPD急性加重期患者的血清25（OH）D、TNF-α、IL-6和FEV1與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。然而，用40 mg維生素D治療可顯著增加穩(wěn)定期COPD患者的血清25（OH）D，同時(shí)降低了血清IL-6水平。此外，用60 mg維生素D治療后均顯著降低了急性加重期和穩(wěn)定期COPD患者的血清IL-6水平，并改善了所有患者的FEV1（P<0.05）。然而，維生素D治療并沒有顯著改變血清TNF-α水平（P>0.05）。結(jié)論：用60 mg維生素D治療可降低COPD患者的血清IL-6水平，改善肺功能。

【關(guān)鍵詞】 維生素D COPD TNF-α IL-6 肺功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.24.016 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）24-00-03

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different doses of vitamin Dtreatment on serum TNF-α， IL-6 and lung function in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Method： The patients with COPD （49 cases of acute exacerbation of COPD， and 62 cases of stable stage of COPD） in the Department of Respiratory Medicine in our hospital from October 2017 to October 2019 were enrolled. The patients with COPD in each group were further divided into 3 subgroups according to the serum 25（OH）D levels. In addition to the regular treatments for COPD， patients in subgroup 1， subgroup 2 or subgroup 3 received intramuscular injection of 20， 40 mg or 60 mg of Vitamin D once a week for 6 weeks， respectively. The serum levels of 25（OH）D， TNF-α， IL-6， and FEV1 before and after treatment were analyzed in each group. Result： After treatment with 20 mg or 40 mg Vitamin D， the serum 25（OH）D， TNF-α and IL-6， and FEV1 in patients with acute exacerbation of COPD were not changed compared to those of before treatment （P>0.05）. However， treatment with 40 mg of Vitamin D significantly increased the serum 25（OH）D and reduced serum IL-6 in the patients with stable COPD. Additionally， treatment with 60 mg of Vitamin D significantly reduced serum IL-6 level and improved FEV1 in both patients with acute exacerbation of COPD and patients with stable COPD. However， Vitamin D treatment did not alter serum TNF-α levels in all patients （P>0.05）. Conclusion： Treatment with 60 mg of vitamin D can reduce serum IL-6 levels and improve pulmonary function in patients with COPD.

[Key words] Vitamin D COPD TNF-α IL-6 Pulmonary function

First-authors address： The Third Peoples Hospital of Xining City， Xining 810005， China

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可以預(yù)防和治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加[1]。COPD患者隨著年齡的增長，胃腸道功能下降，維生素D吸收減少;COPD患者長期咳喘癥狀明顯，活動能力下降，戶外活動明顯減少，日照時(shí)間遠(yuǎn)低于所需要的時(shí)間，皮膚合成維生素D的來源減少;可能導(dǎo)致COPD患者出現(xiàn)維生素D的缺乏。吳思慧等[2]研究揭示了維生素D能通過下調(diào)炎癥因子的表達(dá)發(fā)揮肺保護(hù)作用。本研究通過觀察COPD患者應(yīng)用維生素D干預(yù)治療前后血清25羥基維生素D[25（OH）D]、腫瘤壞死因子-a（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及肺功能指標(biāo)FEV1的變化，探討給予不同劑量維生素D干預(yù)治療COPD患者，是否能改善COPD患者肺功能，降低炎性因子水平，為COPD患者的早期預(yù)防和早期干預(yù)治療提供量化依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年10月-2019年10月在筆者所在醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診及住院的COPD患者111例，納入標(biāo)準(zhǔn)為肺功能Ⅱ～Ⅲ級穩(wěn)定期患者，即吸入支氣管舒張劑后30%≤FEV1%<80%;近期無急性加重、治療方案無明顯改變;近期未服用維生素D及其類似物。排除對維生素D過敏的患者，排除妊娠和哺乳期婦女、嚴(yán)重心肝腎疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、精神疾患。根據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會頒布的《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)分為COPD急性加重組49例、COPD穩(wěn)定組62例，再將每組COPD患者進(jìn)一步分為3個(gè)亞組（第1、2、3組）給予維生素D干預(yù)治療，COPD急性加重組中第1組16例，其中男10例，女6例，平均年齡（66.68±7.61）歲，體質(zhì)指數(shù)（19.93±3.47）kg/m2，第2組16例，其中男9例，女7例，平均年齡（67.18±7.21）歲，體質(zhì)指數(shù)（19.68±3.81）kg/m2，第3組17例，其中男11例，女6例，平均年齡（68.88±7.15）歲，體質(zhì)指數(shù)（19.93±3.71）kg/m2;COPD穩(wěn)定組中第1組21例，其中男12例，女9例，平均年齡（67.52±8.31）歲，體質(zhì)指數(shù)（19.57±3.65）kg/m2，第2組21例，其中男13例，女8例，平均年齡（64.52±8.60）歲，體質(zhì)指數(shù)（19.57±3.52）kg/m2，第3組20例，其中男12例，女8例，平均年齡（65.35±7.79）歲，體質(zhì)指數(shù)（19.65±3.60）kg/m2;COPD急性加重組、COPD穩(wěn)定組中1、2、3組性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有研究對象及其家屬在治療期間積極配合各項(xiàng)檢查和治療，并簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核同意。

1.2 治療方法

COPD急性加重組、COPD穩(wěn)定組均給予戒煙、支氣管擴(kuò)張劑、祛痰劑、氧療等臨床常規(guī)治療，維生素D缺乏COPD急性加重組和COPD穩(wěn)定組患者在上述臨床常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予維生素D注射液（國藥準(zhǔn)字H20054433，江西贛南海欣藥液股份藥液有限公司）干預(yù)治療，用法：第1組，20 mg肌肉注射，1次/周;第2組，40 mg肌肉注射，1次/周;第3組，60 mg肌肉注射，1次/周;連續(xù)治療6周。維生素D缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用美國內(nèi)分泌學(xué)會在2011年發(fā)布的維生素D缺乏評估、治療和預(yù)防的臨床實(shí)踐指南，外周血血清25-羥基維生素D水平<20 ng/ml者診斷為維生素D缺乏。

1.3 標(biāo)本采集

COPD患者在治療前、治療結(jié)束后30 d空腹靜脈采集靜脈血4 ml，常溫靜置30 min后，以3 000 r/min離心5 min，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清25（OH）D、TNF-α、IL-6，F(xiàn)EV1測定采用S-980A系列全電腦肺功能檢測儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布時(shí)采用（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，多組均數(shù)組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 COPD急性加重組外源性不同劑量補(bǔ)充維生素D前后血清25（OH）D、TNF-α、IL-6、FEV1比較

COPD急性加重組分別采用20、40 mg外源性補(bǔ)充維生素D干預(yù)治療結(jié)束后，血清25（OH）D、TNF-α、IL-6、FEV1無明顯變化（P>0.05），在采用60 mg外源性補(bǔ)充維生素D干預(yù)治療后，血清25（OH）D、IL-6、FEV1與干預(yù)治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TNF-α水平無明顯變化（P>0.05），見表1。

2.2 COPD患者D穩(wěn)定組外源性不同劑量補(bǔ)充維生素D前后血清25（OH）D、TNF-α、IL-6、FEV1比較

COPD穩(wěn)定組采用20 mg外源性補(bǔ)充維生素D干預(yù)治療結(jié)束后，血清25（OH）D、TNF-α、IL-6、FEV1無明顯變化（P>0.05），在采用40 mg外源性補(bǔ)充維生素D干預(yù)治療后，血清25（OH）D和IL-6水平與干預(yù)治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），在采用60 mg外源性補(bǔ)充維生素D干預(yù)治療后，血清25（OH）D、FEV1、IL-6水平與干預(yù)治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TNF-α水平無明顯變化（P>0.05），見表2。

3 討論

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種免疫介導(dǎo)的氣道炎癥性疾病，以持續(xù)氣流受限為特征伴有廣泛的肺外效應(yīng)，具有高發(fā)病率，高致殘率，高死亡率的特點(diǎn)，目前死亡率居全球第四位，被WHO認(rèn)定為嚴(yán)重威脅公共健康的重大疾病。該病難以治愈，伴隨著反復(fù)發(fā)作過程，使得患者生活質(zhì)量明顯下降。當(dāng)COPD急性發(fā)作若不及時(shí)有效治療，可導(dǎo)致患者肺氣腫、心力衰竭、呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生，危害患者的生命安全[3]。目前臨床上COPD的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，但相關(guān)研究表明，與其呼吸道炎癥、遺傳因素、吸煙、有害氣體的吸入和自主神經(jīng)功能紊亂等有一定的關(guān)系[4]。然而，當(dāng)前以糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等對癥治療為基礎(chǔ)的COPD治療策略在控制COPD慢性炎癥方面效果并不理想，并且難以逆轉(zhuǎn)COPD患者肺功能的進(jìn)行性下降。COPD防治提倡“早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療”。但是COPD怎么防、怎么治，一直是一道難題。

盡管維生素D在骨骼健康中的作用很明顯，但近年來已發(fā)現(xiàn)了維生素D在骨骼以外的組織和器官中的新功能。流行病學(xué)和觀察性研究表明維生素D缺乏和發(fā)展呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，最近流行病學(xué)研究證明，維生素D缺乏在呼吸系統(tǒng)疾病患者中非常普遍[5]，而低水平的維生素D與呼吸系統(tǒng)癥狀和COPD顯著相關(guān)[6-7]，在維生素D缺乏癥患者體內(nèi)，細(xì)胞功能下降，易使呼吸道感染性疾病加重或發(fā)生呼吸道感染[8]，同時(shí)通過補(bǔ)充維生素D，可以有效改善患者心肺功能以及慢性感染引起的組織損傷和氣道炎癥反應(yīng)，也有學(xué)者報(bào)道[9]，維生素D缺乏的中、重度COPD患者短期口服補(bǔ)充VitD，尚不能改善FEV1、活動能力及癥狀，僅能夠提高血清25（OH）D水平，因此探討維生素D在COPD中的作用具有重要的意義[10-12]。

本研究結(jié)果顯示，20 mg或40 mg維生素D治療后，COPD急性加重期患者的血清25（OH）D、TNF-α、IL-6和FEV1與治療前相比無變化（P>0.05）。然而，用40 mg維生素D治療可顯著增加穩(wěn)定期COPD患者的血清25（OH）D，同時(shí)降低了血清IL-6水平。此外，用60 mg維生素D治療后均顯著降低了急性加重期和穩(wěn)定期COPD患者的血清IL-6水平，并改善了所有患者的FEV1。這與胡斯育等[13]報(bào)道基本一致，然而，維生素D治療并沒有顯著改變血清TNF-α水平（P>0.05）。說明用60 mg維生素D治療可降低COPD患者的血清IL-6水平，改善肺功能。

綜上所述，我們在日常診療過程中，應(yīng)加強(qiáng)對COPD患者血清25-羥基維生素D水平的檢測，并對COPD患者進(jìn)行維生素D 60mg/次干預(yù)治療，可以降低IL-6水平，有效改善患者的肺功能。

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（收稿日期：2020-03-19） （本文編輯：張亮亮）