帕博利珠單抗引起免疫相關性結腸炎1例并文獻復習

肖超 張清山 牛文靜 張海梅 宋海平

[摘要] 免疫治療是目前腫瘤領域研究熱點。免疫治療在獲得顯著療效的同時可能引起一系列免疫相關不良反應，可累及病人全身各個系統。我院收治1例宮頸癌病人行帕博利珠單抗治療后出現免疫相關性結腸炎，表現為腹痛、腹瀉、黏液血便，抗生素治療無效，給予大劑量糖皮質激素治療后好轉。本文對該病例臨床資料進行分析，并復習相關文獻，探討免疫相關性結腸炎的發病機制、臨床特點、鑒別診斷及治療原則。

[關鍵詞] 免疫療法;宮頸腫瘤;帕博利珠單抗;結腸炎;藥物相關性副作用和不良反應

[中圖分類號] R730.3 ?[文獻標志碼] B ?[文章編號] 2096-5532（2020）06-0747-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.162 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200720.1445.008.html;

[ABSTRACT] Immunotherapy is currently a hot topic in the field of tumor research. Immunotherapy can achieve a marked clinical effect and may also cause a series of immune-related adverse reactions， which may involve all systems of the body. One patient with cervical cancer was admitted to our hospital and developed immune-mediated colitis after pembrolizumab treatment， with the manifestations of abdominal pain， diarrhea， and mucosanguineous feces. The patient had no response to antibiotics and was improved after being treated with a large dose of glucocorticoid. This article analyzes and reports the clinical data of this case and reviews related articles to discuss the pathogenesis， clinical features， differential diagnosis， and treatment principles of immune-mediated colitis.

[KEY WORDS] immunotherapy; uterine cervical neoplasms; pembrolizumab; colitis; drug-related side effects and adverse reactions

近年來，免疫治療成為癌癥治療領域的一大研究熱點，免疫檢查點抑制劑因其良好的療效及持久的免疫應答使多類腫瘤病人得到長期生存獲益。免疫檢查點抑制劑通過重新激活自身免疫系統發揮殺傷腫瘤作用，但同時免疫系統過度激活可能攻擊正常器官引起一系列的免疫相關不良反應（irAEs），盡管這些癥狀通常是可控的，但仍有少部分可導致免疫治療的中斷，甚至導致病人死亡。由于免疫治療是一種新興的治療手段，臨床應用時間較短，臨床醫生對于irAEs的診斷、鑒別診斷及治療經驗相對較少。本文報道1例接受程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑帕博利珠單抗治療后出現免疫相關性結腸炎（IMC）宮頸癌病人的臨床資料，分析該病人的診療經過并復習相關文獻，以提高臨床醫生對IMC的認識。 現將結果報告如下。

1 病例報告

病人，女，28歲。2018年1月因陰道流血確診為宮頸癌，于當地醫院行腹腔鏡下宮頸癌根治術（廣泛全子宮切除術+左側卵巢切除術+雙側輸卵管切除術+盆腔、腹主動脈旁淋巴結清掃術）。術后病理：鱗癌，分化Ⅲ級，非角化型（6 cm×4 cm×3 cm），浸潤纖維肌層>1/2，脈管內見癌栓，淋巴結轉移（2/30）。免疫組化：p16（+），P40部分（+），Ki67陽性80%，Vimentin（-），ER（-），CK7（+），WT-1（-），PD-L1間質淋巴細胞陽性率10%，PD-L1腫瘤細胞陽性率10%。術后FIGO分期：ⅢC期。2018年3月于當地醫院行術后輔助化療：脂質體紫杉醇+順鉑2周期（具體劑量不詳），并行盆腔放療25次（具體不詳），末次放療時間2018-05-16。放療后，病人血肌酐升高。2018-06-29行PET-CT檢查：宮頸癌術后放療后，雙側髂內血管、左側髂總血管旁及腹主動脈右旁淋巴結轉移，累及左側輸尿管至輸尿管上段;左腎積水。2018年7月行雙側輸尿管支架置入術，血肌酐仍進行性升高伴顏面部水腫，2018年9月行雙腎造瘺術，術后血肌酐降至正常。因病人中下腹疼痛重，2018-10-17于我院復查PET-CT：腹膜后及盆腔多發淋巴結轉移，并累及雙側輸尿管下段。病人病情進展，病人家屬要求行免疫治療。向病人及家屬詳述免疫治療的作用及可能出現的毒副反應，家屬簽署知情同意書并排除禁忌證后，于2018-10-18給予帕博利珠單抗（可瑞達）100 mg （2 mg/kg），每3周1次。

病人用藥后1周（2018-10-25）無誘因出現腹瀉，黃色水樣便，無黏液膿血，無里急后重感，伴發熱（體溫最高達39 ℃），畏寒、無寒顫。就診于當地醫院予以抗炎治療1周余（具體不詳）病情無好轉，腹瀉（每天10余次），伴黏液膿血。2018-11-02來我院就診。完善相關檢查，血常規：WBC 13.62×109/L，中性粒細胞占比0.855，嗜酸性粒細胞占比0.012;炎性標志物：紅細胞沉降率（ESR）63 mm/1 h，C-反應蛋白（CRP）137.9 mg/L，降鈣素原0.93 μg/L;尿常規：亞硝酸鹽陰性，白細胞酯酶（+）;糞常規：RBC 20±，WBC 50±，OB（）;糞便細菌培養未見致病菌生長。予以美羅培南1 g （每天2次）+莫西沙星0.4 g（每日1次），治療5 d，效果差，腹瀉無緩解，血便增多。反復送檢糞便培養均未找到致病菌，糞便霍亂弧菌陰性，糞便真菌陰性。2018-11-07請感染科會診，診斷為感染性腹瀉。由于病人長期應用廣譜抗生素，予以萬古霉素500 kU+生理鹽水100 mL分4次口服，以預防艱難梭狀芽胞桿菌引起的偽膜性腸炎。病人腹痛加重，腹瀉（每天10～15次），黏液血便，腹部及盆腔CT提示腸壁明顯增厚、水腫。考慮IMC可能性大。2018-11-09給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg每12 h靜脈注射1次，連用5 d后腹瀉次數明顯減少，無血便，腹痛減輕。調整甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量40 mg每日1次靜脈注射，3 d后癥狀持續改善。2018-11-18開始病人大便每日1次，為黃色成形軟便，腹痛輕，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉，改為潑尼松30 mg每天1次口服并逐漸停藥。2018-11-09復查腹部增強CT示：肝右葉轉移灶（2個）。盆腔增強CT：盆底、腹膜種植轉移瘤伴腹、盆腔少量積液;腹膜后及雙側髂血管區多發轉移，較前進展。病人及家屬拒絕抗腫瘤治療，2018-11-25出院。2018-12-28病人于我院復查，自訴出院后未再出現腹瀉、便血，仍有腹痛，口服鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定）姑息止痛治療，其后病人終止隨訪。

2 討 ?論

目前應用的免疫檢查點抑制劑主要分為程序性死亡受體/配體1（PD-1/PD-L1）抗體和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）抗體[1-2]。PD-1/PD-L1通路是目前的研究熱點，是腫瘤產生免疫逃逸的重要途徑之一。PD-1是一種免疫抑制性受體，主要表達于T細胞、B細胞、巨噬細胞等細胞表面，PD-L1是PD-1的配體，在腫瘤細胞表面高表達，二者結合后產生負向調控作用，抑制T細胞增殖分化和細胞因子分泌，使腫瘤細胞逃脫免疫攻擊和監視從而無限增殖。帕博利珠單抗是一種可與PD-1受體結合的人免疫球蛋白4（IgG4）單克隆抗體，通過阻斷PD-1與PD-L1的結合，使處于免疫耐受的T細胞重新激活并識別、殺傷癌細胞，目前FDA批準其用于惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、經典霍奇金淋巴瘤、微衛星高度不穩定或錯配修復基因缺失的實體瘤、宮頸癌等治療，為病人帶來臨床獲益。

免疫治療導致的T細胞無限制的激活破壞了機體免疫耐受狀態，可能導致irAEs的發生[3-4]，可發生于全身各個系統，胃腸道是第二常見的受累部位，主要表現為腹瀉、結腸炎，常導致免疫治療的中斷[5-6]。相關研究顯示，IMC的發生率為1%～25%，與免疫檢查點抑制劑的類型、是否多種免疫檢查點抑制劑聯合使用有關[7-9]。目前關于IMC的研究較多集中在CTLA-4單抗，而在我國應用較廣的PD-1/PD-L1單抗引起IMC相關報道較少。

既往研究發現，帕博利珠單抗介導的結腸炎的平均發生率為2%，3級及以上的發生率為0.9%[10]。IMC可發生在免疫治療全過程及治療結束后，以第2次或第3次給藥后5～10周多見[11-12]，典型癥狀為腹瀉、腹痛、黏液便或血便，處理不及時可能增加腸梗阻、巨結腸、腸穿孔等并發癥發生的風險，甚至導致死亡。因此，早期診斷及治療IMC非常重要。GANGADHAR等[13]研究顯示，早期識別、處理可減少免疫相關不良反應的持續時間和嚴重程度，甚至使其可逆。IMC癥狀常與感染性腸炎重疊，鑒別上存在一定難度，當病人行免疫治療后出現腹瀉或腹痛時，首先應排除感染性因素，送檢糞便進行標準微生物檢測，包括糞便寄生蟲、細菌與真菌培養和艱難梭狀芽胞桿菌檢測。結腸鏡檢查和病理活檢具有重要意義[14]，結腸鏡下可見黏膜紅斑、糜爛或潰瘍，組織活檢光鏡下可見上皮內大量淋巴細胞浸潤。但是有創性檢查病人不易接受。研究顯示，CT掃描IMC主要表現為腸系膜血管充血、腸壁增厚等，對于IMC診斷具有良好的陽性預測價值（約90%）[15]。但是如果病人已行對癥支持和糖皮質激素治療，腹瀉仍持續或惡化，需要內鏡檢查進一步評估。IMC的治療方案主要參考歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）免疫治療毒性管理指南[16]。具體策略取決于腸炎分級：1級結腸炎可予止瀉、補液對癥支持治療;2級及以上病人則首選糖皮質激素治療。

本文病人行帕博利珠單抗免疫治療1周后開始出現腹瀉、發熱，初始治療時考慮病人中性粒細胞占比、CRP、降鈣素原均升高，經驗性應用抗生素治療并廣泛覆蓋常見菌群，治療效果差，腹瀉進一步加重;腹部及盆腔CT檢查提示結腸壁水腫、增厚;反復行糞便檢測多種胃腸道病原體均為陰性，排除感染性因素，考慮為帕博利珠單抗引起的IMC。依據ESMO指南，病人為3級結腸炎，立即應用糖皮質激素治療，5 d后病人癥狀明顯改善，證實了上述診斷。

此外，本文病人行帕博利珠單抗治療后1個月復查CT提示腫瘤體積增大，且出現多個新病灶，腫瘤進展迅速。盡管免疫檢查點抑制劑在宮頸癌治療中獲得令人鼓舞的效果，但總體有效率仍然偏低，臨床試驗數據顯示帕博利珠單抗單藥使用治療PD-L1≥1%的宮頸癌病人的客觀緩解率僅為14.3%[17]。如何提高免疫檢查點抑制劑的療效仍是目前面臨的挑戰。多項針對不同腫瘤的臨床研究發現，免疫治療聯合化療、抗血管生成藥物等治療可顯著提高療效[18-19]。目前，關于宮頸癌治療多項臨床試驗正在進行中，如免疫檢查點抑制劑聯合化療、放療、抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）以及其他免疫檢查點抑制劑等，期待可以為晚期宮頸癌病人帶來更多獲益。

綜上所述，免疫治療過程中應密切注意IMC的發生，應結合病人免疫檢查點抑制劑用藥史、臨床表現、輔助檢查等，及早做出正確診斷、及時干預。糖皮質激素是IMC治療首選藥物，如治療及時，IMC通常是可逆的。

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