肺黏液表皮樣癌臨床病理特征分析及預(yù)后模型建立

趙璐，盧春亞，屠蒙，張國俊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，鄭州 河南 450052)

肺黏液表皮樣癌(pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC)是一種肺唾液腺型腫瘤，占所有肺癌的0.1 %～0.2%[1-2]。因發(fā)病率極低，現(xiàn)有研究主要集中于對其大類——肺唾液腺型腫瘤的探討[3-4]，同時(shí)我國針對肺黏液表皮樣癌的研究主要集中于預(yù)后單因素分析[5-7]，但影響預(yù)后的因素并不能完全確定且未建立適用于臨床的預(yù)后模型。鑒于該現(xiàn)狀，本文基于美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(surveillance，epidemiology and end results，SEER)對PMEC患者的臨床病理特征進(jìn)行了研究，并建立了可視化的預(yù)后模型，方便醫(yī)生對患者預(yù)后進(jìn)行更為快速、準(zhǔn)確的預(yù)測。

1 資料與方法

1.1 研究對象資料來自美國SEER數(shù)據(jù)庫(http://seer.cancer.gov/)，本研究利用SEER*Stat軟件(version 8.3.6)。選取1998—2015年確診的PMEC患者作為研究對象。選取的限制條件如下：組織學(xué)代碼“8430”、原發(fā)部位“肺和支氣管”、確診時(shí)間“1998—2015年”；“病理學(xué)確診”“僅有1個(gè)原發(fā)性腫瘤”“積極隨訪”；排除“尸檢”“死亡確診報(bào)告”“生存時(shí)間<1個(gè)月”。研究所涵蓋的臨床信息包括診斷年齡、性別、種族、腫瘤特征、病理分級、手術(shù)治療、放化療情況等。最終共240例患者納入分析。

1.2 方法根據(jù)患者預(yù)后信息，使用X-tile軟件選取發(fā)病年齡及腫瘤大小的最佳分割點(diǎn)，并進(jìn)行分組。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank方法比較生存曲線差異，使用Cox回歸探索影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，若P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于Cox回歸的結(jié)果，進(jìn)一步建立可視化列線圖預(yù)后模型，并通過C-index對該模型的區(qū)分度進(jìn)行了驗(yàn)證。以上統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0和R軟件(Version 3.6.3)實(shí)現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床及病理特征患者年齡范圍分布廣泛，年齡2～86歲，平均(46.44±20.34)歲；男女性別比為1.14∶1。其余臨床特征的對比見表1。

表1 240例PMEC患者臨床及病理特征

表1(續(xù))

2.2 生存分析將PMEC患者按腫瘤擴(kuò)散程度分為腫瘤無擴(kuò)散組、腫瘤浸潤組、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，其平均總生存期(overall survival，OS)分別為202.06、140.67和36.02個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果表明3組生存曲線間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，3組生存曲線兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見圖1。Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)影響患者預(yù)后的因素有年齡、腫瘤大小、腫瘤擴(kuò)散、手術(shù)、放療、化療(P<0.001)，而性別、種族、病理分級與其預(yù)后無相關(guān)性，見表2。考慮到上述指標(biāo)的臨床意義，將上述因素全部納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡≥49歲、病理分級Ⅲ級、腫瘤大小≥46 mm、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、未手術(shù)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。見表3。

2.3 列線圖模型的建立及驗(yàn)證將多因素分析提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)納入列線圖模型，用R軟件構(gòu)建列線圖模型，根據(jù)計(jì)算出患者總分可預(yù)測其1、5、10年生存率，見圖2。該預(yù)后模型的C-index為0.912，具有準(zhǔn)確的預(yù)測能力。

圖1 腫瘤擴(kuò)散的生存曲線

表2 240例PMEC患者單因素分析

表3 240例PMEC患者多因素分析

圖2 PMEC患者預(yù)后模型

3 討論

PMEC是一種罕見的肺部腫瘤，因其發(fā)病率低，現(xiàn)有文獻(xiàn)多數(shù)為小樣本預(yù)后分析[2,5,7]。SEER數(shù)據(jù)庫是一個(gè)包含腫瘤的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征以及生命狀態(tài)等信息的數(shù)據(jù)庫，其登記人數(shù)占美國人口的30%[8]，現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛用于腫瘤大數(shù)據(jù)分析[9]。因此，本研究通過分析SEER數(shù)據(jù)庫中PMEC患者的臨床病理特征，建立了可靠的預(yù)后模型。

本研究Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示年齡≥49歲、病理分級Ⅲ級、腫瘤大小≥46 mm、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、未手術(shù)是影響PMEC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Han等[10]發(fā)現(xiàn)年齡與PMEC患者預(yù)后相關(guān)，在本研究中，PMEC患者年齡為49～71歲組與年齡≥72歲組分別較年齡≤48歲組的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4.731倍和12.866倍，即年齡越大的PMEC患者預(yù)后越差，與既往研究一致[11]，當(dāng)機(jī)體隨著年齡的增長，細(xì)胞損傷累積增多[12]，免疫功能和器官功能出現(xiàn)不同程度的下降，進(jìn)而影響預(yù)后。同時(shí)，Zhu等[13]在一項(xiàng)對88例原發(fā)性肺涎腺腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)病理分級是影響PMEC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果一致。值得注意的是，本研究病理分級Ⅲ級患者雖占比少，僅7.92%，但死亡風(fēng)險(xiǎn)是Ⅰ級患者的7.118倍，因此，準(zhǔn)確的病理分級是臨床醫(yī)生預(yù)測預(yù)后的重要參數(shù)，提示在臨床中應(yīng)提高對腫瘤生物學(xué)行為評估的準(zhǔn)確性，從而指導(dǎo)治療，改善患者的預(yù)后。此外，本研究表明腫瘤大小≥46 mm是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是由于直徑較大的腫瘤生長較快，且其好發(fā)于中央支氣管，尤其是主支氣管[4]，易造成患者呼吸困難，進(jìn)而影響生存。

本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)對PMEC患者的預(yù)后有積極作用，這與既往文獻(xiàn)相符[5]，因此臨床中應(yīng)準(zhǔn)確評估患者病情，在可選擇手術(shù)治療時(shí)，積極建議患者行手術(shù)切除以提高生存率。張曉平等[6]在對87例PMEC患者預(yù)后分析中提出放療及化療可明顯改善晚期患者的預(yù)后。Falk等[3]研究則表明，放化療僅對某些侵襲性強(qiáng)的PMEC患者有效。本研究結(jié)果提示放化療不是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與部分患者腫瘤侵襲性較弱，放化療不敏感有關(guān)。除手術(shù)等治療方案，基因靶向治療為PMEC患者帶來新的曙光。有文獻(xiàn)提示1例EGFR基因突變的晚期PMEC患者選用放療聯(lián)合EGFR-TKIs的治療方案，取得了良好效果[14]。國外最新文獻(xiàn)指出1例PMEC患者存在ALK基因融合，且對ALK-TKI治療敏感[15]。因此對于晚期不能手術(shù)的患者，應(yīng)積極完善基因檢測，為患者提供更多的治療選擇。

將本研究影響預(yù)后的因素納入，構(gòu)建了預(yù)后列線圖模型。該類模型被廣泛運(yùn)用于預(yù)測腫瘤預(yù)后，通過患者不同臨床指標(biāo)的得分計(jì)算總分，推算其生存率。為保證預(yù)測模型的通用性，通常用一致性指數(shù)來評估，即C-index，其數(shù)值范圍為0.5～1.0，當(dāng)C-index越接近1.0表示準(zhǔn)確度越高。本研究列線圖預(yù)后模型的C-index為0.912，具有較高的準(zhǔn)確度，可以為患者提供可靠的生存預(yù)測。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥49歲、病理分級Ⅲ級、腫瘤大小≥46 mm，腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、未手術(shù)是影響PMEC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建了預(yù)后模型。在臨床工作中預(yù)后模型可個(gè)體化評估PMEC患者的生存率，以提供更好的治療選擇。但本研究也有一定的局限性：首先，研究對象主要是白種人，針對黑種人、黃種人的預(yù)后影響因素需要進(jìn)一步研究；其次，本研究并沒有涵蓋具體放化療方案、吸煙史等一些臨床資料，而這些因素也可能在一定程度上對患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。因此，未來需要更多的前瞻性研究。