CYP2C19中間代謝型冠心病患者PCI術后發生氯吡格雷抵抗的危險因素分析

王尚，毛云，鄭璐，徐亞威，袁偉騰，唐涵，楊海波

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 鄭州 450000)

經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床上解決冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的重要方法[1]，阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板治療是目前PCI術后患者抗血栓治療的首選方案。然而臨床發現，部分患者服用氯吡格雷仍無法有效抑制血小板的聚集與活化，導致缺血事件的發生[2]，此現象即氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)。研究發現，CR是PCI術后再發血栓的重要原因，其不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生率也高于非抵抗患者[3]。CYP2C19基因多態性造成CR是目前研究的熱點，其與氯吡格雷生物活性受損、血小板抑制作用降低等有關，然而臨床上對于CYP2C19中間代謝型患者在治療中出現CR的研究較少且存在爭議。本研究旨在通過對CYP2C19中間代謝型患者PCI術后血小板功能的檢測，從而探討對于此類患者在PCI術后常規服用阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板治療時CR發生的危險因素，為后續臨床治療提供參考及指導意見。

1 資料與方法

1.1 材料來源選取2018年10月至2019年9月于鄭州大學第一附屬醫院因冠心病住院的患者192例，入院均采用“熒光標記、自動熒光原位雜交法”行CYP2C19基因多態性檢測，確診為中間代謝型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)并接受PCI治療。同時，考慮到普通肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等藥物的代謝規律，所有患者于PCI術后36 h空腹或餐后2 h以上，采集3 mL外周靜脈血，應用江蘇英諾華PL-16多參數血小板功能分析儀，按照儀器說明書添加二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)，以ADP誘導劑引起的血小板最大聚集率(maximum aggregation rate，MAR)作為氯吡格雷抗血小板療效的評價指標，其中MAR≥55%稱為CR。最終將192例患者分為抵抗組(55例)和有效組(137例)。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①符合中國經皮冠狀動脈介入治療指南(2009版)[4]中PCI指征的診斷標準；②CYP2C19基因多態性檢測為CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3。(2)排除標準：①存在阿司匹林、氯吡格雷禁忌；②合并嚴重肝臟疾病及凝血功能障礙；③胃十二指腸炎癥或潰瘍等；④臨床資料不完整。詳細記錄入選者的年齡、性別、高血壓病史、腦梗史、吸煙史、飲酒史、主要合并用藥等一般情況。

1.3 治療方法所有患者入院后完善血常規、腎功能、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、D-二聚體(D-Dimer)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin a1c，HbA1c)、血漿總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density liptein cholesterol，LDLC)、脂蛋白a[Lipoprotein(a)，LP(a)]等生化檢查，且接受雙聯抗血小板治療，氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字 J20180029]每日75 mg，阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字 J20171021)每日100 mg，連續服用6 d以上，或PCI術前至少6 h口服阿司匹林300 mg和氯吡格雷450 mg的負荷劑量。術后繼續口服阿司匹林每日100 mg，氯吡格雷每日75 mg。

2 結果

2.1 一般資料兩組患者性別、年齡、高血壓病史、腦梗史、吸煙史、飲酒史、主要合并用藥等情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 生化指標抵抗組腎功能、血常規、PCT、CRP、D-Dimer、HbA1c、TC、HDLC、LDLC、LP(a)與有效組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。抵抗組FPG、TG水平高于氯吡格雷有效組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組患者生化指標的比較

2.3 氯吡格雷抵抗的多因素分析通過利用Binary logistic回歸分析發現，FPG及TG升高是CYP2C19中間代謝型冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 氯吡格雷抵抗的多因素回歸分析

3 討論

隨著氯吡格雷在臨床的廣泛應用，研究發現，氯吡格雷抗血小板作用在個體上存在較大差異，部分PCI術后患者在常規服用氯吡格雷后出現CR，最終發生PCI術后血栓再形成的MACE[5]。故及早甄別CR，合理調整治療方案有助于改善PCI術后患者預后。CR的發生主要與基因、伴隨疾病、服用藥物等多種因素有關[6-7]。其中，CYP2C19基因多態性造成患者對氯吡格雷抵抗的個體差異近年備受關注[8]，尤其對于CYP2C19中間代謝型患者，此類患者情況復雜，在治療上選擇維持原有劑量或者增加劑量，或者選用其他抗血小板藥物尚未達成統一共識[9-10]，仍需進一步的研究獲得科學依據。

本研究首先對氯吡格雷抵抗組和有效組一般資料差異進行分析，結果表明兩組間患者性別、年齡、既往史、主要合并用藥等一般資料差異無統計學意義，這可能提示對于CYP2C19中間代謝型的冠心病患者，氯吡格雷抵抗的發生與其他合并疾病或當前主要藥物治療方案無關，導致氯吡格雷反應性降低的原因可能來自于冠心病病理生理過程或者患者先天遺傳因素。

在對兩組一般血生化指標的分析中發現，FPG升高是CYP2C19中間代謝型冠心病患者PCI術后CR的一個獨立危險因素。FPG而非HbA1c水平的高低影響血小板聚集率，這與符少華、許強等[11-12]結果一致。研究人員推測這與短期內血糖不穩定或控制不佳有關，而與長期血糖控制關系不大。分析其可能機制，較高血糖水平可促進血小板的黏附與聚集，同時也導致血小板表面膜蛋白的糖基化，增強血小板的活性，影響抗血小板藥物的效果。此外，血糖代謝產物甲基乙二醛水平升高可影響多個血小板激動劑的信號傳導通路，這對血小板活性的發揮起到重要作用[13]，但是也不能排除是否由于患者體內血管炎癥反應加重，引起應激性血糖升高，導致血小板激活的同時，造成了兩組間FPG水平的差異，這仍需要更多的研究加以考證。

此外，TG水平升高也是CYP2C19中間代謝型冠心病患者PCI術后發生CR的獨立危險因素，這可能與TG通過特定途徑單獨引起血小板活性變化有關。研究證實，TG主要存在于富含甘油三酯脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein，TRLs)中[14-15]，而TRLs可能通過增加纖維蛋白原水平或上調纖溶酶原激活物抑制劑的水平，誘導促凝狀態，增強血小板聚集及血栓形成[16]。此外，也可能與表達在血小板表面的CD40L(或稱T細胞-B 細胞活化分子)有關。血小板CD40L表達陽性率與TG水平呈一定程度的正相關，這使得血小板免疫活化增加[17]，從而啟動后續炎癥、免疫和凝血反應。

綜上所述，對于CYP2C19中間代謝型冠心病患者，PCI術后服用雙抗治療時，FPG和TG升高是造成CR的獨立危險因素，提示醫生在控制好此類患者血糖、血脂水平的同時，根據此類患者FPG與TG水平調整氯吡格雷劑量或選用其他類型抗血小板藥物，可在一定程度上減少MACE的發生，幫助指導臨床制定個體化、精確化的治療方案。研究的不足之處在于本研究為回顧性研究，在病例的選擇上可能存在偏倚，其次，本研究為單中心研究，某些結果可能與樣本量較小有關，無法體現統計學意義，對于此類患者發生CR更加準確的分析，需要更大規模的臨床試驗進一步研究。