腦小血管疾病患者認知水平的危險因素分析

張瑤，王運超，史長河，李珊珊，蔚文凱，劉聰慧，于璐璐，趙子晨，許予明，李玉生

(鄭州大學第一附屬醫院 神經內科，河南 鄭州 450000)

腦小血管疾病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指大腦中的小血管病變，由于各種原因導致一系列臨床、影像和病理變化的出現。在臨床實踐中，CSVD通常通過影像學檢查進行診斷，核磁共振成像檢查(magnetic resonance imaging，MRI)和計算機斷層掃描血管造影術作為診斷依據，其評分也通常被用作疾病嚴重程度的劃分標準。除此之外，患者是否已經出現認知障礙也是判斷CSVD疾病嚴重程度的重要依據，目前最常用的診斷方法是通過蒙特利爾認知評估(montreal cognitive assessment，MoCA)評分對患者進行評估。上述兩種方法均為醫生對患者檢查結果及意識做出的主觀評估，目前并未有研究報告判斷CSVD患者嚴重程度時可用作參考的輔助檢查。人血紅素加氧酶-1 (hemeoxygenase 1，HO-1)被認為在多種系統疾病中具有保護作用，并可以減輕或避免記憶障礙。因此，本研究將探討人血紅素加氧酶-1對CSVD患者認知障礙的影響，從而判斷HO-1是否適合作為CSVD患者認知障礙的輔助檢查。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2018年7月至2019年6月就診于鄭州大學第一附屬醫院神經內三科的CSVD患者190例。將患者按照MoCA評分分為認知功能正常組(109例)和認知功能障礙組(81例)。CSVD患者的納入標準：(1)年齡大于20歲；(2)影像學表現，如新發皮質下腔隙性梗塞，可能為血管起源的腔隙，擴大的血管周間隙，腦微出血灶，可能為血管起源的腦白質高信號，腦萎縮。排除標準：(1)頸部和顱內血管檢查建議頸部或顱內狹窄>50%，或磁共振血管成像顯示狹窄>70%；(2)已確診的神經系統退行性變，如帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)導致的腦損傷引起的癡呆；(3)有明確的非血管源性的白質病變，如多發硬化、成人腦白質發育不良、代謝性腦病等；(4)患有腦血管畸形或腦動脈瘤性蛛網膜下腔出血史，或發現有未處理的動脈瘤(直徑>3 mm)；(5)顱內占位、中毒、代謝或感染、脫髓鞘相關疾病；(6)合并嚴重疾病影響生命周期；(7)行MRI檢查的禁忌證(如幽閉恐懼癥等)；(8)拒絕參加研究。該研究得到鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會的批準。所有參加研究的患者或家屬簽署了書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1臨床資料的收集 在招募患者時，收集了有關患者的年齡、性別、身高、體質量指數(body mass index，BMI)、受教育年限、吸煙飲酒史、既往患病情況以及血清學檢查的信息，并在禁食和禁飲8 h后采集了肘正中靜脈血液樣本，用于血漿HO-1水平的測定。并對所有參與患者行蒙特利爾認知評估，其中包括注意、集中、語言、記憶、執行功能、抽象思維、視結構技能、計算和定向力8項。總分30分，<26分的患者定義為認知功能障礙；≥26分的患者定義為認知功能正常。受教育小于12 a的患者總分加1分，但不多于30分。認知評分均由兩位神經內科醫生分別評估，以降低由于主觀判斷形成的誤差。

1.2.2血漿HO-1的測定 在采集血液樣本當天，以離心半徑10 cm，3 000 r·min-1離心處理10 min，來制備血漿，吸出上清液并且避免溶血，將其儲存在-80 ℃的冰箱中。根據試劑盒說明書使用酶聯免疫吸附測定法檢測血漿HO-1水平，防止樣品反復凍融，并且為每個樣品設置1個重復孔進行重復測量，將該平均值用于統計分析以減小實驗誤差。

2 結果

兩組年齡、受教育年限和血漿HO-1水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。經多因素logistic回歸分析，受教育年限較短和血漿HO-1水平較低是影響腦小血管疾病患者認知水平的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 CSVD患者的基線資料

表2 CSVD患者認知水平的多因素logistic回歸分析

3 討論

隨著醫學的發展，腦小血管疾病受到了更多的關注。CSVD與年齡、中風、認知、情感障礙、步態不穩和衰老密切相關。CSVD引起的認知功能障礙占血管性癡呆患者的36%～67%[1]。該疾病診斷主要依靠頭顱MRI，其主要特征是白質高信號、腔隙性腦梗死、血管周圍間隙、新發的皮質下小梗死和腦微出血。由于其通常隱匿發病且進展緩慢，在日常生活和臨床實踐中經常被忽略。如果疾病未及時發現并給予控制，可能會導致嚴重的認知功能障礙和癡呆等，影響患者的生活質量并增加社會負擔[2]。由此可見，早期發現并干預CSVD對于延緩患者認知損害、保證患者生活質量有重要作用。但由于成本較高和實用性有限，MRI不適合用于CSVD的篩查。因此，確定潛在的診斷生物標志物十分重要。

目前研究表明，HO-1被認為是參與疾病氧化和炎癥的主要蛋白質。 HO-1是血紅素分解代謝過程中的限速酶，通過調節細胞內促氧化劑血紅素的水平發揮其保護作用，同時，其副產物(如一氧化碳、膽綠素)可通過清除羥基自由基、單線態氧和超氧陰離子，防止蛋白質和脂質過氧化發揮抗氧化、抗凋亡和抗炎功能[3-5]。相關研究表明，HO-1在多系統中均具有保護作用，如對血管內皮的保護作用[6]，并且可以抑制腎臟損害等[7]。

本研究結果顯示，認知障礙者HO-1水平低于認知功能正常者，提示認知功能不全與血漿HO-1水平降低有關。因此可以參考患者血漿HO-1水平，作為認知功能不全的輔助檢查指標。在中樞神經系統中，如果活性氧產生過多且不受控制，則會導致多種神經退行性疾病，例如PD、AD以及腦衰老過程等[3,8-9]。研究表明，通過上調神經細胞，尤其是星形膠質細胞中HO-1表達可以拮抗自由基的損傷[10]。此外，HO-1可通過核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid derived 2 related factor 2，Nrf2)/ HO-1途徑達到神經保護的作用。研究表明，鞣花酸通過Nrf2/ HO-1途徑減輕記憶力損傷，但敲低Nrf2后，其保護作用被大大削弱[11-12]。同時，Chu等[13]研究表明Nrf2/HO-1通路可以逆轉海馬內質網壓力增加和認知相關蛋白表達受損，從而減輕或避免記憶障礙。

綜上所述，腦小血管疾病患者的血漿血紅素加氧酶-1水平越高，認知功能障礙發生率越低，接受教育時間越短，越有可能存在較差的認知功能。因此，血漿HO-1水平在早期預測患者認知程度方面具有一定價值。