加味密蒙花方對糖尿病患者白內障超聲乳化術后黃斑厚度的影響

許超，宋劍濤

白內障術后黃斑厚度的增加尤其是黃斑囊樣水腫(cystoids macular edema,CME)是白內障超聲乳化術后常見并發癥,如果發生，常嚴重影響患者術后視力。而糖尿病是其最常見的致病因素。“密蒙花方”是由全國第四批名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師高健生所創，研究顯示加味密蒙花方可以降低血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受體表達，減少其對血管內皮細胞屏障的破壞，保護血管內皮細胞之間的緊密連接。故本試驗期望通過臨床試驗研究來觀察和評價加味密蒙花方對糖尿病患者白內障超聲乳化術后黃斑區視網膜厚度（central retinal thickness，CRT）的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

收集2016年10月—2018年12月在中國中醫科學院眼科醫院行白內障超聲乳化聯合人工晶體植入手術治療的糖尿病患者，為避免混雜因素，所有患者均以手術的第1只眼為觀察對象。采用前瞻性隨機對照臨床研究的設計方法。將患者按隨機數字表法分為分入中藥組和對照組，各組30例（30只眼）。研究方案經醫院倫理委員會審核批準。

中藥組:男17例，女13例;年齡52～80歲，平均(68.3±12.3)歲;糖尿病病程2～10年。對照組:男18例，女12例;年齡51～78歲，平均(68.9±11.4)歲;糖尿病病程2～9年。二級核12例(兩組各6例)，三級核40例（兩組各20例），四級核8例（兩組各4例）。兩組一般情況差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 診斷標準、納入標準與排除標準

診斷標準：糖尿病依據中華醫學會糖尿病學分會建議，采用WHO（1999）診斷標準，（1）糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/l(200 mg/dl)或（2）空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）水平≥7.0 mmol/l(126 mg/dl)或（3）口服葡萄糖耐量試驗中，2小時血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/l(200 ng/dl)。白內障診斷：散瞳后經裂隙燈檢查晶狀體出現明顯混濁伴隨相對應視力下降（矯正視力低于0.6）者確診為白內障。

納入標準：（1）患有糖尿病并行白內障超聲乳化手術患者；（2）白內障晶體核硬度為2～4級；（3）術前視力低于0.6者；（4）中醫辨證為氣陰兩虛，即存在神疲乏力、自汗、五心煩熱、腰膝酸軟、便秘等癥狀，舌紅少苔，脈細數、脈弦細。（5）簽署知情同意書者。

排除標準：（1）屈光間質完全混濁，術前難以進行OCT眼底檢查者；（2）合并有青光眼、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、視神經疾病等眼底病者；（3）術前已知有其他原因引起黃斑水腫者；（4）術前已明確診斷糖尿病視網膜病變的患者；（5）術中發生并發癥如后囊破裂、晶狀體皮質殘留、玻璃體脫失、人工晶體未能植入等者；（6）合并有嚴重心腦血管、消化系統疾病和腎功能不全的患者；（7）合并有嚴重危及生命的原發性疾病及精神病患者。

1.3 治療方法

所有病例均由同一位熟練操作的白內障手術醫師完成。常規消毒鋪巾、鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，貼膜，開瞼器開瞼，3點位角膜緣內0.5 mm處做側切口，11點位透明角膜緣處做3 mm主切口、黏彈劑注入前房，環型撕囊(直徑約5～6 mm)，水分離，采用攔截劈核技術完成超聲乳化術，吸除皮質，囊袋內注入粘彈劑，植入人工晶體于囊袋內，粘彈劑完全吸除，水密切口。

對照組：對照組術后常規復方妥布霉素眼液點術眼，每日4次，每周遞減1次，共1個月。

中藥組：對照組治療基礎上聯合加味密蒙花方（黃芪、密蒙花、黃連、肉桂、女貞子、烏梅、益母草、桂枝、茯苓、薏苡仁）口服每日2次，手術當天開始連續服用中藥免煎顆粒劑（中國中醫科學院眼科醫院中藥房提供），共服用2周。

1.4 觀察指標

所有病例均于手術前、手術后1周及1個月、2個月檢查下列指標。

1.4.1最佳矯正視力 （BCVA）采用國際標準視力表檢測，矯正后經LogMAR轉換。

1.4.2CRT采用光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography，OCT)(OCT-4000，德國ZEISS)檢查黃斑中心凹CRT,每次由同一檢查者連續掃描3次，取平均值。

1.4.3眼壓采用非接觸眼壓計 （CT-80，Topcon公司）測量患者術前、術后眼內壓。

1.5 統計學方法

數據統計均采用SPSS17.0軟件處理，計量資料以均數±標準差（）表示,組間比較采用成組t檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術完成情況

所有手術均成功完成，晶狀體植入于囊袋內，術后患者視力均得到不同程度提高。對照組平均手術時間為（600±15）s，中藥組為（605±21）s，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組均未出現持續性高眼壓或低眼壓。

2.2 最佳矯正視力（BCVA）

治療前兩組BCVA比較，差異無統計學意義。術后1周、1個月和2個月，兩組BCVA均比治療前明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)；術后視力，同組不同時間點之間，及兩組間比較，均無統計學意義（P＞0.05）(表1)。

表1 兩組患者不同時間點BCVA比較（，n=30）

表1 兩組患者不同時間點BCVA比較（，n=30）

注：* 與同組術前比較，P＜0.05

2.2 CRT

對照組CRT變化：術后CRT較術前增加，術后1個月達最高，與術前相比，t1個月=2.725，P=0.008，t2個月=2.455，P=0.017。術后1個月與術后1周比較，t=2.215，P=0.031，均有統計學意義（P＜0.05）

中藥組CRT變化：中藥組各時間點CRT相互比較，均無統計學意義(P＞0.05)。

兩組間比較：在術前及術后1周，2組間CRT差異無統計學意義(P＞0.05)，術后1個月、2個月時對照組較中藥組CRT增厚，差異有統計學意義(P＜0.05)（表2）。

表2 兩組不同時間點黃斑視網膜中央厚度比較（，n=30）

表2 兩組不同時間點黃斑視網膜中央厚度比較（，n=30）

注：* 與同組術前比較，P＜0.05

2.3 CME發生率

對照組在術后1周時出現1例黃斑水腫，至1個月又出現3例黃斑水腫。在術后2個月復查時有1例未恢復。中藥組未出現黃斑水腫。2組比較，用Fisher’s確切概率法計算，P=0.112，差異無統計學意義。

3 討論

白內障術后黃斑厚度增加、黃斑水腫的發病機制包括血-視網膜屏障破壞理論，機械牽拉理論以及紫外線的作用等。而致病因子包括糖尿病、術中后囊膜的破裂、玻璃體丟失、虹膜損傷、虹膜嵌頓、虹膜晶體粘連、葡萄膜炎、視網膜前膜以及視網膜色素變性、視網膜血管疾病、心血管疾病等等。其中糖尿病是其最主要的致病因子[1]。目前臨床工作中無論手術技巧多么高超，手術儀器多么先進，都不能完全避免黃斑水腫的發生。其多發生于白內障術后2周至1個月。國外報道其發生率為1%～30%不等，如果經FFA（熒光造影）檢查則發生率更高[2]。

糖尿病患者白內障術后黃斑厚度增加、黃斑水腫的發生與以下機制有關。手術以及高血糖的刺激，Müller細胞與毛細血管內皮細胞釋放趨化因子（包括單核細胞趨化蛋白-1），導致白細胞停滯、血漿滲出、單核細胞大量進入視網膜內，細胞因子生成增加。同時白內障超聲乳化手術中的炎癥反應,可導致炎癥介質如環氧化酶釋放,使前列腺素生成增多，進而使黃斑中心凹周圍毛細血管擴張，并使視網膜色素上皮細胞排水功能減退。患者術后的玻璃體液的VEGF濃度明顯升高，而且VEGF值與黃斑中心厚度線性相關[3]。而抗VEGF目前已成為治療糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）的一線方法，其療效在多項實驗中得以驗證[4]。此外細胞間黏附分子1 (intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1) 是介導中性粒細胞和單核細胞與毛細血管內皮相互黏附的主要黏附分子，在糖尿病視網膜病變的早期就已出現，破壞血管壁的完整性，導致毛細血管的通透性升高，是糖尿病視網膜血管滲漏的主要原因[5]。

其余包括白介素6、腫瘤壞死因子-α、基質金屬蛋白酶、血管生成素、胰島素樣生長因子、基質細胞衍生因子、成纖維細胞生長因子等，這些炎癥因子都會導致毛細血管內皮細胞的緊密連接破壞[6]。

高健生教授根據其長期防治糖尿病視網膜病變的經驗，認為糖尿病所致黃斑水腫在發生發展過程中，證候逐漸由陰虛向氣陰兩虛，再向陰陽兩虛演變，血瘀證表現也隨之加重[7]，并據此病因病機創立密蒙花方，全方由生黃芪、密蒙花、交泰丸（黃連、肉桂）、女貞子、烏梅、益母草組成。密蒙花方重用黃芪一則升清陽；二則補氣生津，散精達肺；三則益氣健脾生血。密蒙花去目中赤脈，祛翳明目；方中交泰丸則能引火歸源，交通心腎。益母草、女貞子益肝腎陰虛，和血化瘀。烏梅斂虛火，生津止渴[8]。此外，吳正正等[9]通過體外細胞實驗證明密蒙花方對VEGF蛋白磷酸化水平，ICAM-1蛋白表達均有明確抑制作用。另外，對于視網膜視神經細胞[10]、視網膜Müller細胞[11]均有一定保護作用。

本實驗采用加味密蒙花方即是在密蒙花方基礎上加桂枝、茯苓、薏苡仁以溫陽利水滲濕。桂枝“取其輕薄而能發散”，溫通經脈、助陽化氣，既加強肉桂溫陽之力，又使陽氣通達，助陽化氣，氣化則水自行，水行則腫自消；諸藥相配，共奏益氣養陰、溫陽利水之功效，達到標本兼治的目的，使視網膜毛細血管血流通暢，預防糖尿病患者白內障術后黃斑厚度增加。

綜上所述，糖尿病患者白內障術后黃斑中心凹厚度增加，而圍手術期服用加味密蒙花可有效減少糖尿病患者白內障術后的黃斑厚度的增加。