杞菊地黃丸聯合常規西藥治療干眼隨機對照試驗的系統評價及Meta分析

楊稀瑞，王繼雪，袁星星，孫河

干眼是指由多種原因所引起的淚液動力學異常，導致淚膜不穩定或眼表面異常的一類疾病的總稱，主要表現為眼部干澀不適、視力波動、頻頻瞬目、視疲勞[1-2]。干眼的發生發展與眼表改變、免疫炎性反應及激素水平紊亂等有關。據報道，全世界成年人口總數的5.5%～33.7%患有此病，尤以亞洲地區多發[3-4]。目前，西醫治療本病仍以人工淚液、抗炎、糖皮質激素、環孢菌素A、大環內酯類等藥物治療為主[5]，短期療效明顯，但存在一定局限性[6]，如糖皮質激素聯合環孢菌素A類藥物長期應用會出現毒副作用，并有誘發糖尿病的可能。中醫治療干眼從整體出發，病證結合，可改善干眼癥狀與體征，提高患者生活質量[7]。杞菊地黃丸最早見于《醫級寶鑒》，是治療眼科諸疾的經典方劑。近年來，在干眼的治療方面應用較為廣泛。研究[8]發現，杞菊地黃丸能夠暢通眼部經絡、調和氣血、滋腎養肝，療效好且不良反應少。本Meta分析基于循證醫學理論，全面系統評價杞菊地黃丸治療干眼的療效及安全性，希望能夠為臨床治療本病提供可靠的參考依據。

1 對象與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1納入標準（1）研究對象：參照《干眼臨床診療專家共識》（2013年）[9]臨床診斷標準，確診為干眼的患者；（2）干預措施：治療組主要干預措施為杞菊地黃丸聯合聚乙二醇滴眼液或玻璃酸鈉滴眼液或羧甲基纖維素鈉滴眼液，對照組主要干預措施為聚乙二醇滴眼液或玻璃酸鈉滴眼液或羧甲基纖維素鈉滴眼液；（3）研究類型：均為臨床隨機對照試驗（clinical randomized controlled trial，RCTs）；（4）結局指標：主要結局指標為總有效率，次要結局指標為淚膜破裂時間（break-up time，BUT）、淚液分泌試驗（schirmer I test，SIT）、干眼癥狀評分及不良反應。

1.1.2排除標準 （1）非干眼患者，或合并有嚴重的肝、腎及內分泌系統疾病者；（2）非RCTs，動物實驗、綜述類、學位論文、個案報道、灰色文獻（內部報告、會議論文）及未設對照組的臨床試驗研究；（3）以杞菊地黃丸作為次要治療手段的文獻；（4）重復發表的文獻；（5）數據有明顯問題，無法獲得有效結局指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫 （CBM）、PubMed、The Cochrane Library等中英文數據庫。時限為2010年7月—2019年7月；中英文主題詞及自由詞包括：“杞菊地黃丸”“杞菊地黃湯”“干眼病”“角結膜干燥癥”“干燥性角結膜炎”“眼干燥癥”“Qiju Dihuang pill”“Qiju Dihuang decoction”“dry eye”“xeroma”“xerophthalmia”。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2名研究員對文章進行初篩，同時剔除重復文獻。進一步通過題目和摘要獲取符合納入標準的文獻，對不確定的文獻進行全文審查，并與第3研究人員進行評判。通過Excel建立的標準化表格進行數據提取，所提取的數據包括第一作者姓名、發表年份、研究類型、樣本量、干預和對照措施、療程、結局指標、不良反應。

1.4 偏倚風險評價

文獻的質量評價及資料提取均采用Cochrane協作網提供的隨機對照試驗 （randomized controlled trials,RCTs）偏倚風險評估工具進行評估[10]。該工具主要包括選擇偏倚、執行偏倚、檢測偏倚、失訪偏倚、報告偏倚和其他6個條目，由2名研究人員進行評估，每個條目的評價結果分為“高風險”“低風險”“不清楚”3個等級，如遇分歧，則請第3名研究人員評判并協商討論，最終達成共識。

1.5 統計學方法

采用Stata 15.1軟件對數據進行統計處理。其中，二分類變量資料采用比值比（odds ratio，OR），連續變量采用標準化均數差（standard mean difference，SMD），以95%可信區間（confidience interval，CI）表示。對研究的異質性采用χ2檢驗進行分析，若P＞0.1，I2＜50%，則認為各研究間不具有異質性，采用固定效應模型；若P＜0.1，I2＞50%，則認為各研究間存在異質性，采用隨機效應模型。并通過漏斗圖進行發表偏倚的分析。通過敏感性分析對異質性較大的結局指標進行分析，以此驗證結果的穩定性[11]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按檢索策略下載文獻，通過閱讀題目及摘要初步檢索498篇文獻，剔除重復發表、綜述、經驗總結、不能提供有效數據的文獻，最終納入9篇文獻[12-20]，文獻來源均為中國（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

共納入9篇文獻，合計742例干眼患者，觀察組321例，對照組321例，共1484只眼，全部是RCTs。觀察組以杞菊地黃丸聯合西藥治療，對照組為單獨西藥治療。療程為15～90 d。常規西藥主要為聚乙二醇滴眼液、玻璃酸鈉滴眼液、羧甲基纖維素鈉滴眼液等（表1）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 納入文獻質量評價

納入9篇文獻基線指標基本一致，但隨機分配方法的選擇尚不明確，均未提及盲法及分配隱藏，所有研究的結局指標均與預期結果一致，未出現選擇性文獻，所納文獻均不存在其他偏倚風險（表2）。

2.4 研究結果

2.4.1總有效率 共8篇文獻[13-20]以有效率為主要結局指標，各研究間具有同質性（P=0.963，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，杞菊地黃丸聯合西藥治療干眼有效率優于單純西藥治療，差異有統計學意義（OR=1.27，95%CI[1.08，1.50]，Z=2.89，P=0.004）（圖2）。對納入的文獻總有效率做發表偏倚分析，由漏斗圖可見，兩邊散布的點（代表納入的）基本對稱，但不排除存在發表偏倚的可能（圖3）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻質量評分情況

2.4.2BUT共9篇文獻[12-20]以淚膜破裂時間為結局指標，各研究間具有異質性（P=0.000，I2=94.8%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，杞菊地黃丸聯合西藥能夠延長BUT，差異有統計學意義（SMD=1.73，95%CI[1.19，2.27]，Z=6.33，P=0.000）（圖4）。

2.4.3淚膜分泌量 共9篇文獻[12-20]以淚膜分泌量為結局指標，各研究間具有同質性（P=0.234，I2=23.6%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，杞菊地黃丸聯合西藥治療后患者淚膜分泌量提高，差異有統計學意義（SMD=0.95，95%CI[0.78，1.12]，Z=2.66，P=0.008）（圖5）。

圖2 總有效率森林圖

圖3 總有效率漏斗圖

圖4 淚膜破裂時間（BUT）森林圖

圖5 淚液分泌量森林圖

2.4.4干眼癥狀評分 共6篇文獻[12,14-15,17-18,20]以干眼癥狀評分為結局指標，各研究間具有異質性（P=0.000，I2=81.8%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，杞菊地黃丸聯合西藥組干眼癥狀評分提高，差異有統計學意義（SMD=-0.71，95%CI[-1.11，-0.30]，Z=5.40，P=0.000）（圖6）。

2.4.5不良反應納入9篇文獻[12-20]，742例患者。僅蔡曉紅[19]報道出現不良反應，對照組2例眼瞼皮膚炎癥（4.0%），2例充血（4.0%）；觀察組1例出現眼瞼皮膚炎癥（2.0%），2例充血（4.0%）。且不良反應均輕微，患者能夠耐受且經過治療均能消失。提示以杞菊地黃丸作為干預措施治療干眼的安全性較高，由于納入文獻數量較少，有待于更多高質量臨床RCTs進行驗證。

圖6 干眼癥狀評分森林圖

2.4.6敏感性分析 對BUT指標進行Meta分析，發現異質性偏大（I2=94.8%）。采用Stata 15.1軟件進行敏感性分析，結果示，治療前后BUT無本質性變化，證明本Meta分析結果可信（圖7）。

圖7 淚膜破裂時間（BUT）敏感性分析森林圖

3 討論

干眼中醫屬“白澀癥”“神水將枯”范疇。《審視瑤函·白痛》[21]中已對其進行詳細描述：“不腫不赤，爽快不得，名曰白澀”。《諸病源候論·目澀候》[22]中提到：“目，肝之外候也，臟腑之精華，宗脈之所聚，上液之道，若悲哀內動腑臟，則液道開而泣下，其液竭者，則目干澀”。指出本病的病機與情志不舒，過勞傷目，目失所養有關。杞菊地黃丸出自清代《醫級寶鑒》，為六味地黃丸加枸杞、菊花聯合而成，功效為滋腎養肝、養陰明目。其中菊花平抑肝陽、清肝明目，配伍枸杞滋補肝腎，益精養血，明目退翳；為臨床治療眼科諸疾的經典藥對。諸藥相合，具有滋補不戀邪，泄濁不傷正的作用。

本研究納入的9篇文獻可以證實杞菊地黃丸治療干眼療效確切，其臨床療效及安全性均優于單純西藥治療。在文獻檢索過程中發現，已有一篇關于杞菊地黃丸治療干眼的系統評價[23]，該報道已證實杞菊地黃丸聯合西藥可提高干眼臨床療效。但針對各項評判指標異質性偏大的原因，并未進行過多解釋。本研究通過對納入的9篇文獻進行敏感性分析，探究異質性偏大的原因。通過Meta分析中的異質性檢驗發現，BUT存在異質性（I2=94.8%、P=0.000），為減少異質性發生的可能，采用敏感性分析進一步探討，依次排除王文美2019[12]、冷仲禹2018[13]、邰鵬超2018[14]、余勇軍2012[20]后，結果提示具有同質性（I2=0%，P=0.480）。分析異質性來源的原因時，并未發現與樣本量大小、發表年份、疾病的療程、不良反應等有關。因此，推測異質性的發生可能與治療過程中藥物劑量的選擇、使用方法、受試者自身體質及生活習慣等相關。剔除4篇文獻后發現，與本研究分析結果相一致。本敏感性分析數據證明杞菊地黃丸治療干眼可延長BUT。

目前，臨床上已有較多關于杞菊地黃丸治療干眼的文獻研究，但因不符合本Meta分析的納入標準，未納入本次研究。相關研究[24]證明以六味地黃丸為基礎的杞菊地黃丸能夠調節下丘腦-垂體-性腺軸，對改善體內微環境有一定的作用。此外，杞菊地黃丸還能夠提高機體免疫力、延緩衰老、促進眼部細胞新生、降低眼部毛細血管通透性[25]。陶娜等[26]用杞菊地黃丸聯合人工淚液對白內障術后引起的干眼癥狀進行治療，評估臨床療效、BUT、SIT等指標，均較治療前改善，提示杞菊地黃丸干預可提高淚膜穩定性，修復受損的視覺功能。黎綺雯等[27]將中醫理論與現代生物學理論結合，用杞菊地黃丸聯合重組成纖維細胞生長因子凝膠治療干眼，充分發揮中西醫結合的優勢，有效率91.7%，可減少單純西藥給患者帶來的毒副作用，起到“治病求本，標本兼治”的作用。

以中醫經典方劑杞菊地黃丸聯合西藥治療干眼作為主要干預措施，未見國外文獻的報道。本Meta分析尚存以下局限性：（1）納入文獻未提到陰性結果及負性影響，可能會導致偏倚風險漏斗圖出現發表上的偏倚；（2）納入文獻大部分未行分配隱藏、盲法、且未報道隨訪、失訪及其原因。

綜上所述，通過對杞菊地黃丸聯合西藥干預療法治療干眼的研究發現，中醫傳統方劑結合現代醫學的治療方法具有廣闊的研究前景，今后仍需繼續擴大對樣本量的采集、采取多中心協作性研究，設計嚴格的RCTs試驗，對杞菊地黃丸輔助干預治療干眼的療效及安全性做進一步的研究，為指導臨床用藥及循證醫學提供更加可靠的科學依據。